Metastatik kolorektal xərçəngdə Lonsurf və bevasizumab müalicə protokolu

Bu kombinasiya əvvəllər intensiv müalicələr almış pasiyentlərdə sağqalmanı və xəstəliyə nəzarəti yaxşılaşdırmağa yönələn mühüm müalicə seçimidir.

Müalicənin məqsədi

Lonsurf (trifluridin/tipirasil) və bevasizumab kombinasiyasının metastatik kolorektal xərçəngin 3-cü xətt müalicəsində əsas məqsədi xəstəliyin irəliləməsini ləngitmək, şişləri kiçiltmək və ya xərçənglə bağlı simptomları azaltmaqdır. Tam sağalmadan çox xəstəliyi nəzarətdə saxlamaq, pasiyentlərin ömrünü uzatmaq və bu zaman həyat keyfiyyətini qorumaq hədəflənir.  

Bu kombinasiyanın sinergetik təsiri Lonsurfun xərçəng hüceyrələrinin DNT-sinə birbaşa müdaxilə edərək hüceyrə ölümünə səbəb olması və bevasizumabın şişdə damar yaranmasını (angiogenezi) əngəlləyərək onun qidalanmasını pozması ilə təmin olunur. İkili mexanizm xəstəliyin irəliləməsini gecikdirərək ümumi sağqalmanı (OS) və proqressiyasız sağqalmanı (PFS) əhəmiyyətli dərəcədə yaxşılaşdırıb. SUNLIGHT klinik tədqiqatında bu kombinasiyanın Lonsurf monoterapiyası ilə müqayisədə median OS-ni 7,5 aydan 10,8 aya, median PFS-ni isə 2,4 aydan 5,6 aya yüksəltdiyi göstərilib. (https://www.drozdogan.com/metastatik-kolorektal-kanser-3-basamak-tedavisinde-lonsurf-ve-bevasizumab-fda-onayi-aldi/)

Müalicəyə göstərişlər

Lonsurf (trifluridin/tipirasil) və bevasizumab kombinasiyası aşağıdakı meyarlara uyğun, metastatik kolorektal xərçəngi olan yetkin pasiyentlər üçün göstərişdir:

• Əvvəllər floropirimidin, oksaliplatin və irinotekan əsaslı kimyaterapiya almaq.  
• Anti-VEGF bioloji müalicəsi (məsələn, bevasizumab tərkibli rejim) almaq.  
• RAS geni yabanı tipdədirsə (wild-type), anti-EGFR müalicəsi almaq.  

Bu kombinasiya xüsusilə əvvəllər çoxsaylı müalicələr almış, refrakter xəstəliyi olan pasiyentlərdə mühüm klinik fayda göstərib.  

Müalicəyə uyğun olmayan hallar

Lonsurf (trifluridin/tipirasil) və bevasizumab kombinasiyasının tətbiq edilməməli və ya ehtiyatla istifadə olunmalı olduğu hallar:

• Ağır qaraciyər çatışmazlığı: Başlanğıcda orta və ya ağır qaraciyər çatışmazlığı olan pasiyentlərdə (ümumi bilirubin normanın yuxarı həddinin > 1,5 misli və AST-nin istənilən yüksəlməsi kimi müəyyənləşdirilir) Lonsurf müalicəsinə başlanmamalıdır.  
• Ağır böyrək çatışmazlığı: Kreatinin klirensi (CLcr) 15–29 mL/dəqiqə olan ağır böyrək çatışmazlığında Lonsurfun başlanğıc dozası azaldılmalıdır (20 mg/m2-yə). Yüngül və ya orta böyrək çatışmazlığında (CLcr 30–89 mL/dəqiqə) başlanğıc dozanın tənzimlənməsi tövsiyə edilmir.  
• Yaxın vaxtlarda aparılmış böyük əməliyyat və ya sağalmamış yaralar: Bevasizumab yara sağalmasını poza bildiyi üçün son 28 gündə böyük əməliyyat keçirmiş və ya sağalmamış cərrahi yaraları olan pasiyentlərə verilməməlidir. Böyük əməliyyatdan sonra ən azı 28 gün ərzində və ya cərrahi yara tam sağalanadək bevasizumaba başlamamaq tövsiyə olunur.  
• Hamiləlik və ana südü ilə qidalandırma: Lonsurf hamilə qadına verildikdə dölə zərər yetirə bilər. Reproduktiv potensialı olan qadınlara müalicə zamanı və son dozadan sonra ən azı 6 ay effektiv kontrasepsiya tövsiyə edilməlidir. Potensial genotoksiklik səbəbindən reproduktiv potensialı olan qadın partnyoru olan kişilərə müalicə zamanı və son dozadan sonra ən azı 3 ay prezervativdən istifadə tövsiyə olunmalıdır.  
• Hiperhəssaslıq reaksiyaları: Bevasizumaba ciddi hiperhəssaslıq (anafilaktik şok daxil olmaqla) və ya infuziya reaksiyası keçirmiş pasiyentlərdə ehtiyatlı olmaq lazımdır.  
• Qanaxma diatezi və ya koaqulopatiya: Anadangəlmə qanaxma diatezi və ya qazanılmış koaqulopatiyası olan pasiyentlərdə, yaxud tam dozalı antikoaqulyantlarla birlikdə ehtiyatla istifadə edilməlidir.  
• Nəzarətsiz hipertoniya: Ağır və ya nəzarətsiz hipertoniyası olan pasiyentlərdə bevasizumab ehtiyatla istifadə edilməlidir.  

SGK tərəfindən xərclərin ödənilməsi

Türkiyədə Sosyal Güvenlik Kurumu (SGK) tərəfindən Lonsurf və bevasizumab xərclərinin ödənilməsi mürəkkəbdir və çox vaxt pasiyentlər üçün ağır maliyyə yükü yaradır.

Lonsurf (trifluridin/tipirasil): 2025-ci il üçün Lonsurfun təxmini qiyməti 102159 TL ətrafındadır və SGK tərəfindən ödənilmir. Buna görə pasiyentlər dərmanı öz vəsaiti ilə əldə etməli və ya hüquqi yollara müraciət etməli olurlar.  

Altuzan (bevasizumab): Bevasizumab tərkibli Altuzanın 2025-ci il üçün təxmini qiyməti 19751 TL təşkil edir. SGK bevasizumabı (Altuzan) yoğun bağırsaq, ağciyər və beyin şişləri daxil olmaqla bir çox xərçəngin müalicəsində ödəyir.

Terapevtik göstəriş: metastatik yoğun bağırsaq xərçəngi 

• Metastatik yoğun bağırsaq və ya düz bağırsaq xərçənginin birinci xətt müalicəsində 5-florourasil/folin turşusu və ya 5-florourasil/folin turşusu/irinotekan ilə kombinə istifadə olunduqda xərcləri qurum ödəyir.
• Əvvəlki müalicə xətlərində bevasizumab verilməmiş metastatik yoğun bağırsaq və ya düz bağırsaq xərçənginin ikinci və sonrakı xətt müalicəsində 5-florourasil/folin turşusu və ya 5-florourasil/folin turşusu/irinotekan ilə kombinə istifadə olunduqda xərcləri qurum ödəyir.
• Əvvəllər adjuvant kimyaterapiya almamış metastatik yoğun bağırsaq və ya düz bağırsaq xərçəngi olan pasiyentlərdə birinci xətt müalicəsi kimi oksaliplatin və kapesitabin və ya 5-florourasil/folin turşusu ilə kombinə istifadə olunduqda xərcləri qurum ödəyir.

TİTCK-dən əlavə təsdiq almadan göstərişdən kənar istifadə edilə bilən bevasizumab

• 4-cü mərhələ kolorektal xərçəngdə: FOLFOX–bevasizumabdan sonra proqressiya olduqda növbəti xəttdə FOLFIRI–bevasizumab; FOLFIRI–bevasizumabdan sonra proqressiya olduqda isə növbəti xəttdə FOLFOX–bevasizumab istifadə etmək uyğundur.
• 4-cü mərhələ kolorektal xərçəngdə: əvvəllər bevasizumab tərkibli müalicəyə cavab vermiş pasiyentlərdə araya başqa sistemli müalicə xətti daxil olduqdan sonra bevasizumabın yenidən tətbiqi əvvəlki kimyaterapiya ilə eyni və ya fərqli kimyaterapiya rejimi ilə birlikdə bir müalicə seriyası kimi uyğundur.
• 4-cü mərhələ kolorektal xərçəngdə: kimyaterapiya–bevasizumaba cavab verən pasiyentlərdə FUFA və ya kapesitabinlə birlikdə saxlayıcı bevasizumab müalicəsi uyğundur.

Dozalama

Lonsurf (trifluridin/tipirasil):

• Tövsiyə edilən doza bədən səthinin sahəsinə görə hesablanır: 35 mg/m2, ən yaxın 5 mg-lıq pilləyə yuvarlaqlaşdırılır.  
• Qəbul qaydası: Ağızdan, gündə iki dəfə, səhər və axşam yeməklərindən sonrakı 1 saat ərzində qəbul edilir.  
• Müalicə cədvəli: Hər 28 günlük siklin 1–5-ci və 8–12-ci günlərində qəbul edilir; sonra 14 günlük istirahət fasiləsi verilir.  
• Müalicə təsirini itirənədək və ya qəbuledilməz əlavə təsirlər yarananadək davam etdirilir.  
• Buraxılmış və ya təxirə salınmış dozaların əvəzinə əlavə doza qəbul edilməməlidir.  

Bevasizumab:

• Bevasizumab adətən hər 2 həftədən bir 5 mg/kg dozada venadaxili verilir.  
• İlk infuziya adətən 90 ± 10 dəqiqə çəkir. Sonrakı infuziyalar 30–60 ± 10 dəqiqə arasında dəyişə bilər.  
• Doza pasiyentin ümumi sağlamlığına, xərçəngin növünə və mərhələsinə əsasən həkim tərəfindən müəyyənləşdirilir.

Xüsusi diqqət tələb edən hallar

Lonsurf və bevasizumab kombinasiyası ilə müalicə zamanı aşağıdakı mühüm hallar və nəzarət tədbirləri nəzərə alınmalıdır:

• Qan göstəricilərinin yaxından izlənməsi: Lonsurfun ən çox rast gəlinən və ciddi əlavə təsiri mielosupressiyadır (qan hüceyrələrinin azalması); xüsusilə neytropeniya (ağ qan hüceyrələrinin azalması), anemiya (qırmızı qan hüceyrələrinin azalması) və trombositopeniya (trombositlərin azalması). Buna görə hər sikldən əvvəl və adətən 15-ci gün qan göstəriciləri yaxından izlənməlidir. Ağır neytropeniyada dozaların təxirə salınması və ya azaldılması tələb oluna bilər.  
• Hipertoniyaya nəzarət: Bevasizumab qan təzyiqini yüksəldə bilər. Hər müalicə siklindən əvvəl qan təzyiqi yoxlanmalı və ağır hipertoniya uyğun şəkildə müalicə edilməlidir.  
• Qanaxma riski: Bevasizumab qanaxma riskini artırır. Burun qanaxması tez-tez müşahidə olunur, lakin mədə-bağırsaq və ya ağciyər qanaxması kimi daha ciddi qanaxmalar da yarana bilər.  
• Yaraların sağalması: Bevasizumab yaraların sağalmasını poza bilər. Buna görə əməliyyat planlaşdırılırsa və ya yaxın vaxtda əməliyyat aparılıbsa, müalicəyə fasilə vermək və ya ona başlamamaq vacibdir.  
• Mədə-bağırsaq ağırlaşmaları: Bevasizumab mədə-bağırsaq perforasiyası (bağırsağın deşilməsi) və fistula riskini artırır. Lonsurf da ishal, ürəkbulanma, qusma və qarın ağrısı kimi mədə-bağırsaq əlavə təsirləri yarada bilər.  
• Tromboembolik hadisələr: Bevasizumab həm venalarda (dərin vena trombozu, ağciyər emboliyası), həm də arteriyalarda (insult, infarkt) qan laxtası — tromboembolik hadisə riskini artıra bilər.  
• Proteinuriya və böyrək zədələnməsi: Bevasizumabla sidikdə zülal ifrazı (proteinuriya) müşahidə oluna bilər.  
• Qaraciyər funksiyası testləri: Lonsurfun istifadəsi zamanı qaraciyər zədələnməsinə işarə edən yüksək bilirubin səviyyələri bildirilib. Qaraciyər funksiyası müntəzəm izlənməlidir.  
• Yaşlı pasiyentlər: 65 və daha yuxarı yaşlı pasiyentlərdə Lonsurf monoterapiyası ilə 3 və ya 4-cü dərəcəli neytropeniya, anemiya və trombositopeniyanın daha çox rast gəlindiyi bildirilib. Bevasizumab istifadə edən 65 yaşdan yuxarı pasiyentlərdə isə arterial trombotik hadisələr və qan hüceyrələrinin azalması riski daha yüksək ola bilər.  
• Nəqliyyat vasitəsi və mexanizmləri idarə etmək: Bevasizumab istifadəsi zamanı yuxululuq və bayılma bildirilib. Görməyə, diqqətə və ya reaksiya qabiliyyətinə təsir edən əlamətləri olan pasiyentlər onlar keçənədək avtomobil və mexanizmlər idarə etməməlidir.  

Əlavə təsirlər

Lonsurf–bevasizumab kombinasiyasının əlavə təsirləri hər iki dərmanın ayrıca əlavə təsirlərinin cəmini əks etdirir. Kombinasiya zamanı bəzi əlavə təsirlərin tezliyi Lonsurf monoterapiyası ilə müqayisədə arta bilər.  

Çox tez-tez rast gəlinən əlavə təsirlər (≥30% tezliklə):

• Qan hüceyrələrinin azalması (mielosupressiya): Neytropeniya (ağ qan hüceyrələrinin azalması): Lonsurf monoterapiyası ilə 67%, kombinasiya ilə 80%-ə qədər rast gəlinə bilər. Ciddi infeksiya riskini artıra bilər.  
• Anemiya (qırmızı qan hüceyrələrinin azalması): Lonsurf monoterapiyası ilə 77%, kombinasiya ilə 68%-ə qədər rast gəlinə bilər.  
• Trombositopeniya (trombositlərin azalması): Lonsurf monoterapiyası ilə 42%, kombinasiya ilə 54%-ə qədər rast gəlinə bilər.  
• Yorğunluq/halsızlıq: Lonsurf monoterapiyası ilə 52%, kombinasiya ilə 45%-ə qədər rast gəlinə bilər.  
• Ürəkbulanma: Lonsurf monoterapiyası ilə 48%, kombinasiya ilə 37%-ə qədər rast gəlinə bilər.  
• İştahanın azalması: Lonsurf monoterapiyası ilə 39%, kombinasiya ilə 30%-a qədər rast gəlinə bilər.  
• İshal: Lonsurf monoterapiyası ilə 20%-dən çox, kombinasiya ilə 20%-dən çox rast gəlinə bilər.  
• Yüksək qan təzyiqi (hipertoniya): Bevasizumabla tez-tez müşahidə olunur (12%-ə qədər 3-4-cü dərəcə).  
• Baş ağrısı: Bevasizumabla tez-tez müşahidə olunur.  
• Qarın ağrısı: Bevasizumabla 8%-ə qədər 3-4-cü dərəcəli, Lonsurfla isə 20%-dən çox rast gəlinə bilər.  

Daha az rast gəlinən, lakin mühüm əlavə təsirlər (10-29% tezliklə və ya ciddi):

• Qusma: Lonsurfla 20%-dən çox rast gəlinə bilər.  
• Ağız yaraları (mukozit/stomatit): Lonsurfla 8%, bevasizumabla tez-tez müşahidə oluna bilər.  
• Febril neytropeniya (qızdırmalı neytropeniya): Lonsurfla 4%, bevasizumabla 7%-ə qədər rast gəlinə bilər. Ciddi infeksiya riskini artırır. 
• Əl-ayaq sindromu (palmar-plantar eritrodizesteziya): Lonsurfla 2%, bevasizumabla da müşahidə oluna bilər.  
• Bilirubin səviyyəsinin yüksəlməsi (qaraciyər zədələnməsinin əlaməti): Lonsurfla 36%-ə qədər rast gəlinə bilər.  
• Qanaxma (ciddi): Bevasizumabla burun qanaxması (epistaksis) tez-tez rast gəlinir; mədə-bağırsaq və ağciyər qanaxması daxil olmaqla ciddi qanaxmalar da yarana bilər.  
• Mədə-bağırsaq perforasiyası/fistula: Bevasizumabla risk artır.  
• Yara sağalmasının ağırlaşmaları: Bevasizumabla yaraların sağalması pozula bilər.  
• Tromboembolik hadisələr: Bevasizumabla venalarda (DVT, PE) və arteriyalarda (insult, MI) qan laxtası riski.  
• Proteinuriya: Bevasizumabla tez-tez müşahidə olunur.  
• Hiperhəssaslıq/infuziya reaksiyaları: Bevasizumabla təngnəfəslik, qızartı, səpgi, hipotoniya/hipertoniya, titrəmə, ürəkbulanma/qusma kimi reaksiyalar yarana bilər. Anafilaktik şok daxil olmaqla ciddi reaksiyalar bildirilib.  

Bu əlavə təsirlərə dozanın tənzimlənməsi, dəstəkləyici müalicə və yaxından klinik izləmə ilə nəzarət edilir. Hər hansı əlavə təsir yarandıqda dərhal tibb mütəxəssisinə müraciət etmək vacibdir.