پروتکل Lonsurf و بواسیزوماب در سرطان کولورکتال متاستاتیک

این ترکیب گزینه درمانی مهمی است که بهبود بقا و کنترل بیماری را در بیمارانی هدف قرار می‌دهد که پیش‌تر درمان‌های متعددی دریافت کرده‌اند.

هدف درمان

هدف اصلی ترکیب Lonsurf (تری‌فلوریدین/تیپیراسیل) و بواسیزوماب در درمان خط 3 سرطان کولورکتال متاستاتیک، کند کردن پیشرفت بیماری، کوچک کردن تومورها یا کاهش علائم ناشی از سرطان است. این درمان به‌جای درمان قطعی و بهبودی کامل، کنترل بیماری و افزایش طول عمر همراه با حفظ کیفیت زندگی را دنبال می‌کند.  

اثر هم‌افزای این ترکیب حاصل دخالت مستقیم Lonsurf در DNA سلول‌های سرطانی و ایجاد مرگ سلولی، همراه با مهار رگ‌زایی تومور توسط بواسیزوماب و قطع تغذیه آن است. این سازوکار دوگانه با به‌تأخیر انداختن پیشرفت بیماری، بقا‌ی کلی (OS) و بقای بدون پیشرفت (PFS) را به‌طور معناداری بهبود داده است. مطالعه SUNLIGHT نشان داد که این ترکیب در مقایسه با Lonsurf به‌تنهایی، میانه OS را از 7.5 به 10.8 ماه و میانه PFS را از 2.4 به 5.6 ماه افزایش می‌دهد. (https://www.drozdogan.com/metastatik-kolorektal-kanser-3-basamak-tedavisinde-lonsurf-ve-bevasizumab-fda-onayi-aldi/)

موارد کاربرد درمان

ترکیب Lonsurf (تری‌فلوریدین/تیپیراسیل) و بواسیزوماب برای بزرگسالان مبتلا به سرطان کولورکتال متاستاتیک که معیارهای زیر را دارند کاربرد دارد:

• دریافت قبلی شیمی‌درمانی‌های مبتنی بر فلوروپیریمیدین، اکسالی‌پلاتین و ایرینوتکان.  
• دریافت درمان زیستی ضد VEGF، مانند یک رژیم حاوی بواسیزوماب.  
• دریافت درمان ضد EGFR در صورت نوع وحشی بودن RAS.  

این ترکیب به‌ویژه در بیماران مقاوم به درمان که پیش‌تر درمان‌های فراوانی دریافت کرده‌اند، سود بالینی مهمی داشته است.  

موارد نامناسب برای درمان

مواردی که ترکیب Lonsurf (تری‌فلوریدین/تیپیراسیل) و بواسیزوماب نباید تجویز شود یا باید با احتیاط به کار رود، عبارت‌اند از:

• نارسایی شدید کبد: در بیمارانی که از ابتدا نارسایی متوسط یا شدید کبد دارند، درمان Lonsurf نباید شروع شود؛ این وضعیت به‌صورت بیلی‌روبین کل > 1.5 برابر حد بالای طبیعی همراه با هر میزان افزایش AST تعریف می‌شود.  
• نارسایی شدید کلیه: در بیماران با نارسایی شدید کلیه و کلیرانس کراتینین (CLcr) برابر با 15 تا 29 mL/min، دوز آغازین Lonsurf باید به 20 mg/m2 کاهش یابد. در نارسایی خفیف یا متوسط کلیه، با CLcr برابر با 30 تا 89 mL/min، تنظیم دوز آغازین توصیه نمی‌شود.  
• جراحی بزرگ اخیر یا زخم‌های بهبودنیافته: چون بواسیزوماب می‌تواند ترمیم زخم را مختل کند، نباید برای بیمارانی تجویز شود که طی 28 روز گذشته جراحی بزرگ داشته‌اند یا زخم جراحی آن‌ها بهبود نیافته است. توصیه می‌شود پس از جراحی بزرگ، دست‌کم 28 روز و تا بهبود کامل زخم جراحی، بواسیزوماب شروع نشود.  
• بارداری و شیردهی: Lonsurf در صورت تجویز در بارداری می‌تواند به جنین آسیب برساند. به زنان دارای توانایی باروری باید توصیه شود طی درمان و دست‌کم تا 6 ماه پس از آخرین دوز، از روش مؤثر پیشگیری از بارداری استفاده کنند. به دلیل احتمال آسیب ژنتیکی، به مردانی که شریک زنِ دارای توانایی باروری دارند باید توصیه شود طی درمان و دست‌کم تا 3 ماه پس از آخرین دوز، از کاندوم استفاده کنند.  
• واکنش‌های حساسیت بیش‌ازحد: در بیماران دارای سابقه حساسیت شدید به بواسیزوماب، از جمله شوک آنافیلاکتیک، یا واکنش به انفوزیون، باید احتیاط کرد.  
• استعداد خونریزی یا اختلال انعقاد: در بیماران دارای استعداد مادرزادی خونریزی یا اختلال انعقادی اکتسابی، و نیز هنگام مصرف هم‌زمان داروهای ضدانعقاد با دوز کامل، احتیاط لازم است.  
• پرفشاری خون کنترل‌نشده: بواسیزوماب در بیماران با پرفشاری خون شدید یا کنترل‌نشده باید با احتیاط مصرف شود.  

وضعیت پوشش هزینه توسط SGK

وضعیت بازپرداخت هزینه Lonsurf و بواسیزوماب توسط سازمان تأمین اجتماعی ترکیه (SGK) پیچیده است و معمولاً بار مالی سنگینی برای بیماران ایجاد می‌کند.

Lonsurf (تری‌فلوریدین/تیپیراسیل): قیمت تقریبی Lonsurf در سال 2025 حدود 102159 TL است و تحت پوشش بازپرداخت SGK قرار ندارد. در نتیجه بیماران باید دارو را با هزینه شخصی تهیه کنند یا از راه‌های حقوقی اقدام نمایند.  

Altuzan (بواسیزوماب): قیمت Altuzan، حاوی ماده مؤثره بواسیزوماب، در سال 2025 حدود 19751 TL است. SGK هزینه بواسیزوماب (Altuzan) را برای درمان بسیاری از سرطان‌ها، از جمله تومورهای کولون، ریه و مغز، بازپرداخت می‌کند.

مورد کاربرد درمانی: سرطان کولون متاستاتیک 

• در صورت استفاده همراه با 5-فلورواوراسیل/اسید فولینیک یا 5-فلورواوراسیل/اسید فولینیک/ایرینوتکان در درمان خط اول سرطان کولون یا رکتوم متاستاتیک، هزینه توسط سازمان پوشش داده می‌شود.
• در خطوط دوم و بعدی درمان سرطان کولون یا رکتوم متاستاتیک که در خطوط قبلی بواسیزوماب دریافت نکرده‌اند، اگر همراه با 5-فلورواوراسیل/اسید فولینیک یا 5-فلورواوراسیل/اسید فولینیک/ایرینوتکان استفاده شود، هزینه توسط سازمان پوشش داده می‌شود.
• در بیماران مبتلا به سرطان کولون یا رکتوم متاستاتیک که قبلاً شیمی‌درمانی ادجوانت دریافت نکرده‌اند، استفاده خط اول همراه با اکسالی‌پلاتین و کپسیتابین یا 5-فلورواوراسیل/اسید فولینیک، تحت پوشش هزینه سازمان است.

کاربردهای خارج از اندیکاسیون بواسیزوماب بدون نیاز به تأیید اضافی Titck

• در سرطان کولورکتال مرحله 4: پس از پیشرفت بیماری با FOLFOX و بواسیزوماب، استفاده از FOLFIRI و بواسیزوماب در خط بعدی مناسب است؛ همچنین پس از پیشرفت با FOLFIRI و بواسیزوماب، می‌توان در خط بعدی از FOLFOX و بواسیزوماب استفاده کرد.
• در سرطان کولورکتال مرحله 4: در بیمارانی که قبلاً به درمان حاوی بواسیزوماب پاسخ داده‌اند، پس از یک خط درمان سیستمیک دیگر، یک دوره بازدرمانی با بواسیزوماب همراه با رژیم شیمی‌درمانی متفاوت یا همان رژیم قبلی مناسب است.
• در سرطان کولورکتال مرحله 4: در بیمارانی که به شیمی‌درمانی و بواسیزوماب پاسخ داده‌اند، درمان نگهدارنده بواسیزوماب همراه با FUFA یا کپسیتابین مناسب است.

مقدار و برنامه مصرف

Lonsurf (تری‌فلوریدین/تیپیراسیل):

• دوز توصیه‌شده بر اساس سطح بدن محاسبه می‌شود: 35 mg/m2 که به نزدیک‌ترین مضرب 5 mg گرد می‌شود.  
• روش مصرف: خوراکی، دو بار در روز، طی 1 ساعت پس از وعده‌های صبح و شب مصرف می‌شود.  
• برنامه درمان: در هر چرخه 28 روزه، دارو در روزهای 1 تا 5 و 8 تا 12 مصرف می‌شود و سپس یک دوره استراحت 14 روزه دارد.  
• درمان تا زمانی ادامه می‌یابد که دیگر مؤثر نباشد یا عوارض غیرقابل‌قبول ایجاد شود.  
• برای دوزهای فراموش‌شده یا به‌تعویق‌افتاده نباید دوز اضافی مصرف شود.  

بواسیزوماب:

• بواسیزوماب معمولاً با دوز 5 mg/kg به‌صورت وریدی، هر 2 هفته یک بار تجویز می‌شود.  
• انفوزیون نخست معمولاً 90 ± 10 دقیقه طول می‌کشد. انفوزیون‌های بعدی ممکن است از 30 تا 60 ± 10 دقیقه متغیر باشند.  
• پزشک دوز را بر اساس سلامت عمومی بیمار و نوع و مرحله سرطان تعیین می‌کند.

موارد ویژه نیازمند توجه

نکات و پایش‌های مهم هنگام درمان با ترکیب Lonsurf و بواسیزوماب عبارت‌اند از:

• پایش دقیق شمارش سلول‌های خونی: شایع‌ترین عارضه جدی Lonsurf سرکوب مغز استخوان و کاهش سلول‌های خونی، به‌ویژه نوتروپنی (کاهش گلبول‌های سفید)، کم‌خونی (کاهش گلبول‌های قرمز) و ترومبوسیتوپنی (کاهش پلاکت‌ها) است. بنابراین شمارش سلول‌های خونی باید پیش از هر چرخه و معمولاً در روز 15 به‌دقت پایش شود. نوتروپنی شدید ممکن است به تعویق یا کاهش دوز نیاز داشته باشد.  
• کنترل پرفشاری خون: بواسیزوماب می‌تواند فشار خون را بالا ببرد. فشار خون باید پیش از هر چرخه درمان پایش شود و پرفشاری خون شدید به‌طور مناسب مدیریت گردد.  
• خطر خونریزی: بواسیزوماب خطر خونریزی را افزایش می‌دهد. اگرچه خونریزی بینی شایع است، خونریزی‌های جدی‌تر، مانند خونریزی گوارشی یا ریوی، نیز ممکن است رخ دهند.  
• ترمیم زخم: بواسیزوماب ممکن است ترمیم زخم را مختل کند. بنابراین اگر جراحی برنامه‌ریزی شده یا اخیراً انجام شده است، وقفه در درمان یا شروع نکردن آن اهمیت دارد.  
• عوارض گوارشی: با بواسیزوماب، خطر سوراخ‌شدگی دستگاه گوارش و ایجاد فیستول افزایش می‌یابد. Lonsurf نیز می‌تواند عوارض گوارشی، مانند اسهال، تهوع، استفراغ و درد شکم ایجاد کند.  
• رویدادهای ترومبوآمبولیک: بواسیزوماب ممکن است خطر لخته خون را هم در وریدها (ترومبوز ورید عمقی، آمبولی ریه) و هم در شریان‌ها (سکته مغزی، حمله قلبی) افزایش دهد.  
• پروتئینوری و آسیب کلیه: دفع پروتئین در ادرار (پروتئینوری) ممکن است با بواسیزوماب مشاهده شود.  
• آزمایش‌های عملکرد کبد: بالا رفتن بیلی‌روبین که نشان‌دهنده آسیب کبد است، با Lonsurf گزارش شده است. عملکرد کبد باید به‌طور منظم پایش شود.  
• بیماران سالمند: در بیماران 65 ساله و بالاتر، میزان نوتروپنی، کم‌خونی و ترومبوسیتوپنی درجه 3 یا 4 با Lonsurf به‌تنهایی بیشتر گزارش شده است. در مصرف بواسیزوماب نیز ممکن است بیماران بالای 65 سال، خطر بیشتری برای رویدادهای ترومبوتیک شریانی و کاهش سلول‌های خونی داشته باشند.  
• رانندگی و کار با ماشین‌آلات: خواب‌آلودگی و غش با بواسیزوماب گزارش شده است. بیمارانی که علائم مؤثر بر بینایی، تمرکز یا توان واکنش دارند، تا رفع علائم نباید رانندگی کنند یا با ماشین‌آلات کار کنند.  

عوارض جانبی

عوارض جانبی ترکیب Lonsurf و بواسیزوماب بازتاب مجموع عوارض هر دارو است. در درمان ترکیبی، ممکن است میزان برخی عوارض در مقایسه با Lonsurf به‌تنهایی افزایش یابد.  

عوارض بسیار شایع (با فراوانی ≥30%):

• کاهش سلول‌های خونی (سرکوب مغز استخوان): نوتروپنی (کاهش گلبول‌های سفید): ممکن است با Lonsurf به‌تنهایی در 67% و با ترکیب تا 80% موارد دیده شود و خطر عفونت شدید را افزایش دهد.  
• کم‌خونی (کاهش گلبول‌های قرمز): با Lonsurf به‌تنهایی در 77% و با ترکیب تا 68% موارد مشاهده می‌شود.  
• ترومبوسیتوپنی (کاهش پلاکت‌ها): ممکن است با Lonsurf به‌تنهایی در 42% و با ترکیب تا 54% موارد دیده شود.  
• خستگی/ضعف: ممکن است با Lonsurf به‌تنهایی در 52% و با ترکیب تا 45% موارد دیده شود.  
• تهوع: ممکن است با Lonsurf به‌تنهایی در 48% و با ترکیب تا 37% موارد دیده شود.  
• کاهش اشتها: ممکن است با Lonsurf به‌تنهایی در 39% و با ترکیب تا 30% موارد دیده شود.  
• اسهال: ممکن است با Lonsurf به‌تنهایی در بیش از 20% و با ترکیب در بیش از 20% موارد دیده شود.  
• فشار خون بالا (پرفشاری خون): با بواسیزوماب شایع است (درجه 3-4 تا 12%).  
• سردرد: با بواسیزوماب شایع است.  
• درد شکم: ممکن است با بواسیزوماب تا 8% موارد از درجه 3-4 و با Lonsurf در بیش از 20% موارد دیده شود.  

عوارض کم‌شیوع‌تر اما مهم (با فراوانی 10-29% یا از نوع جدی):

• استفراغ: ممکن است با Lonsurf در بیش از 20% موارد دیده شود.  
• زخم‌های دهان (موکوزیت/استوماتیت): ممکن است با Lonsurf در 8% موارد و با بواسیزوماب به‌طور شایع دیده شود.  
• نوتروپنی تب‌دار: ممکن است با Lonsurf در 4% و با بواسیزوماب تا 7% موارد دیده شود. خطر عفونت شدید را افزایش می‌دهد. 
• سندرم دست‌ـ‌پا (اریترودیس‌استزی کف دست و پا): ممکن است با Lonsurf در 2% موارد و نیز با بواسیزوماب دیده شود.  
• بیلی‌روبین بالا (نشانه آسیب کبد): ممکن است با Lonsurf تا 36% موارد دیده شود.  
• خونریزی جدی: خونریزی بینی (اپیستاکسی) با بواسیزوماب شایع است و خونریزی‌های شدید، از جمله خونریزی گوارشی و ریوی، نیز ممکن است رخ دهند.  
• سوراخ‌شدگی دستگاه گوارش/فیستول: خطر آن با بواسیزوماب افزایش می‌یابد.  
• عوارض ترمیم زخم: اختلال ترمیم زخم با بواسیزوماب.  
• رویدادهای ترومبوآمبولیک: خطر لخته خون در وریدها (DVT، PE) و شریان‌ها (سکته مغزی، MI) با بواسیزوماب.  
• پروتئینوری: با بواسیزوماب شایع است.  
• حساسیت بیش‌ازحد/واکنش‌های انفوزیون: واکنش‌هایی مانند تنگی نفس، برافروختگی، بثورات، افت/افزایش فشار خون، لرز و تهوع/استفراغ با بواسیزوماب دیده می‌شوند. واکنش‌های شدید، از جمله شوک آنافیلاکتیک، گزارش شده‌اند.  

مدیریت این عوارض با تنظیم دوز، درمان‌های حمایتی و پایش دقیق بالینی انجام می‌شود. در صورت بروز هر عارضه، مراجعه فوری به متخصص سلامت اهمیت دارد.