Behandlungsprotokoll mit Lonsurf und Bevacizumab beim metastasierten kolorektalen Karzinom

Diese Kombination ist eine wichtige Behandlungsoption, die bei bereits intensiv vorbehandelten Patienten das Überleben und die Krankheitskontrolle verbessern soll.

Ziel der Behandlung

Das Hauptziel der Kombination aus Lonsurf (Trifluridin/Tipiracil) und Bevacizumab in der 3. Therapielinie beim metastasierten kolorektalen Karzinom besteht darin, das Fortschreiten der Erkrankung zu verlangsamen, Tumoren zu verkleinern oder krebsbedingte Beschwerden zu lindern. Die Behandlung zielt darauf ab, die Erkrankung unter Kontrolle zu halten und die Lebenszeit der Patienten unter Wahrung ihrer Lebensqualität zu verlängern, statt eine Heilung zu erreichen.  

Die synergistische Wirkung dieser Kombination entsteht dadurch, dass Lonsurf direkt in die DNA der Krebszellen eingreift und zum Zelltod führt, während Bevacizumab die Bildung von Blutgefäßen im Tumor (Angiogenese) hemmt und ihm dadurch die Nährstoffversorgung entzieht. Dieser zweifache Mechanismus verzögerte das Fortschreiten der Erkrankung und führte zu signifikanten Verbesserungen des Gesamtüberlebens (OS) und des progressionsfreien Überlebens (PFS). Die klinische SUNLIGHT-Studie zeigte, dass diese Kombination gegenüber der Lonsurf-Monotherapie das mediane OS von 7,5 auf 10,8 Monate und das mediane PFS von 2,4 auf 5,6 Monate verlängerte. (https://www.drozdogan.com/metastatik-kolorektal-kanser-3-basamak-tedavisinde-lonsurf-ve-bevasizumab-fda-onayi-aldi/)

Behandlungsindikationen

Die Kombination aus Lonsurf (Trifluridin/Tipiracil) und Bevacizumab ist bei erwachsenen Patienten mit metastasiertem kolorektalem Karzinom indiziert, die folgende Kriterien erfüllen:

• Vorbehandlung mit Chemotherapien auf Basis von Fluoropyrimidinen, Oxaliplatin und Irinotecan.  
• Vorbehandlung mit einer biologischen Anti-VEGF-Therapie, beispielsweise einem Bevacizumab-haltigen Regime.  
• Bei RAS-Wildtyp: Vorbehandlung mit einer Anti-EGFR-Therapie.  

Diese Kombination zeigte insbesondere bei intensiv vorbehandelten, therapierefraktären Patientengruppen einen bedeutsamen klinischen Nutzen.  

Situationen, in denen die Behandlung nicht geeignet ist

In folgenden Situationen darf die Kombination aus Lonsurf (Trifluridin/Tipiracil) und Bevacizumab nicht oder nur mit Vorsicht angewendet werden:

• Schwere Leberfunktionsstörung: Bei Patienten mit einer bereits zu Behandlungsbeginn bestehenden mittelschweren oder schweren Leberfunktionsstörung, definiert als Gesamtbilirubin > 1,5-fache obere Normgrenze bei beliebiger AST-Erhöhung, darf keine Behandlung mit Lonsurf begonnen werden.  
• Schwere Nierenfunktionsstörung: Bei schwerer Nierenfunktionsstörung mit einer Kreatinin-Clearance (CLcr) von 15 bis 29 mL/min muss die Anfangsdosis von Lonsurf reduziert werden (auf 20 mg/m2). Bei leichter oder mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (CLcr 30 bis 89 mL/min) wird keine Anpassung der Anfangsdosis empfohlen.  
• Kürzlich erfolgter größerer chirurgischer Eingriff oder nicht verheilte Wunden: Da Bevacizumab die Wundheilung beeinträchtigen kann, darf es Patienten, die in den letzten 28 Tagen einen größeren operativen Eingriff hatten oder nicht verheilte Operationswunden aufweisen, nicht verabreicht werden. Nach einem größeren chirurgischen Eingriff wird empfohlen, mindestens 28 Tage lang beziehungsweise bis zur vollständigen Heilung der Operationswunde keine Behandlung mit Bevacizumab zu beginnen.  
• Schwangerschaft und Stillzeit: Lonsurf kann bei Anwendung während der Schwangerschaft den Fetus schädigen. Frauen im gebärfähigen Alter müssen darauf hingewiesen werden, während der Behandlung und mindestens 6 Monate nach der letzten Dosis eine wirksame Verhütung anzuwenden. Aufgrund der potenziellen Genotoxizität sollte Männern mit Partnerinnen im gebärfähigen Alter empfohlen werden, während der Behandlung und mindestens 3 Monate nach der letzten Dosis Kondome zu verwenden.  
• Überempfindlichkeitsreaktionen: Bei Patienten mit schweren Überempfindlichkeitsreaktionen gegen Bevacizumab, einschließlich anaphylaktischem Schock, oder Infusionsreaktionen in der Vorgeschichte ist Vorsicht geboten.  
• Blutungsdiathese oder Koagulopathie: Bei angeborener Blutungsdiathese oder erworbener Koagulopathie sowie bei gleichzeitiger Anwendung voll dosierter Antikoagulanzien ist Vorsicht geboten.  
• Unkontrollierte Hypertonie: Bei schwerer oder unkontrollierter Hypertonie muss Bevacizumab mit Vorsicht angewendet werden.  

Kostenerstattung durch die SGK

Die Kostenerstattung für Lonsurf und Bevacizumab durch die türkische Sozialversicherungsanstalt Sosyal Güvenlik Kurumu (SGK) ist komplex und stellt für Patienten häufig eine erhebliche finanzielle Belastung dar.

Lonsurf (Trifluridin/Tipiracil): Im Jahr 2025 kostet Lonsurf etwa 102.159 TL und wird von der SGK nicht erstattet. Patienten müssen das Arzneimittel daher selbst finanzieren oder rechtliche Schritte einleiten.  

Altuzan (Bevacizumab): Altuzan mit dem Wirkstoff Bevacizumab kostet im Jahr 2025 etwa 19.751 TL. Die SGK erstattet Bevacizumab (Altuzan) bei zahlreichen Krebserkrankungen, darunter Dickdarm-, Lungen- und Hirntumoren.

Therapeutische Indikation: metastasiertes Kolonkarzinom 

• Die Kosten werden von der Anstalt übernommen, wenn es in der Erstlinienbehandlung des metastasierten Kolon- oder Rektumkarzinoms in Kombination mit 5-Fluorouracil/Folinsäure oder 5-Fluorouracil/Folinsäure/Irinotecan eingesetzt wird.
• Die Kosten werden von der Anstalt übernommen, wenn es in der zweiten oder einer späteren Therapielinie beim metastasierten Kolon- oder Rektumkarzinom, in dessen früheren Therapielinien kein Bevacizumab eingesetzt wurde, mit 5-Fluorouracil/Folinsäure oder 5-Fluorouracil/Folinsäure/Irinotecan kombiniert wird.
• Bei Patienten mit metastasiertem Kolon- oder Rektumkarzinom, die zuvor keine adjuvante Chemotherapie erhalten haben, werden die Kosten übernommen, wenn es in der Erstlinie mit Oxaliplatin und Capecitabin oder 5-Fluorouracil/Folinsäure kombiniert wird.

Off-Label-Anwendungen von Bevacizumab, die ohne zusätzliche Genehmigung der TİTCK möglich sind

• Beim kolorektalen Karzinom im Stadium 4 ist nach einer Progression unter FOLFOX/Bevacizumab der Einsatz von FOLFIRI/Bevacizumab in der nächsten Therapielinie geeignet; nach einer Progression unter FOLFIRI/Bevacizumab gilt dies entsprechend für FOLFOX/Bevacizumab.
• Beim kolorektalen Karzinom im Stadium 4 ist bei Patienten, die zuvor auf eine Bevacizumab-haltige Therapie angesprochen haben, nach einer dazwischengeschalteten anderen systemischen Therapielinie eine erneute Bevacizumab-Behandlung im Rahmen einer Behandlungsserie geeignet. Dabei kann es mit demselben oder einem anderen als dem zuvor verwendeten Chemotherapieregime kombiniert werden.
• Beim kolorektalen Karzinom im Stadium 4 ist bei Patienten, die auf Chemotherapie und Bevacizumab angesprochen haben, eine Bevacizumab-Erhaltungstherapie zusammen mit FUFA oder Capecitabin geeignet.

Dosierung

Lonsurf (Trifluridin/Tipiracil):

• Die empfohlene Dosis wird anhand der Körperoberfläche (KOF) berechnet: 35 mg/m2, auf den nächstgelegenen Dosisschritt von 5 mg gerundet.  
• Art der Anwendung: Die Einnahme erfolgt oral zweimal täglich innerhalb von 1 Stunde nach dem Frühstück und Abendessen.  
• Behandlungsschema: Die Einnahme erfolgt vom 1. bis 5. und vom 8. bis 12. Tag jedes 28-tägigen Zyklus, gefolgt von einer 14-tägigen Einnahmepause.  
• Die Behandlung wird fortgesetzt, bis sie nicht mehr wirkt oder inakzeptable Nebenwirkungen auftreten.  
• Für ausgelassene oder verschobene Dosen dürfen keine zusätzlichen Dosen eingenommen werden.  

Bevacizumab:

• Bevacizumab wird üblicherweise alle 2 Wochen intravenös (in eine Vene) in einer Dosis von 5 mg/kg verabreicht.  
• Die erste Infusion dauert in der Regel 90 ± 10 Minuten. Die Dauer weiterer Infusionen kann zwischen 30 und 60 ± 10 Minuten liegen.  
• Die Dosierung wird vom Arzt anhand des allgemeinen Gesundheitszustands des Patienten sowie der Art und des Stadiums der Krebserkrankung festgelegt.

Besondere Vorsichtsmaßnahmen

Während der Behandlung mit Lonsurf und Bevacizumab sind insbesondere folgende Aspekte und Kontrolluntersuchungen zu beachten:

• Engmaschige Blutbildkontrollen: Die häufigste und schwerwiegendste Nebenwirkung von Lonsurf ist eine Myelosuppression, also eine Verminderung der Blutzellzahlen, insbesondere Neutropenie (Abnahme der weißen Blutkörperchen), Anämie (Abnahme der roten Blutkörperchen) und Thrombozytopenie (Abnahme der Blutplättchen). Deshalb muss das Blutbild vor jedem Behandlungszyklus und üblicherweise am 15. Tag engmaschig kontrolliert werden. Bei schwerer Neutropenie können eine Verschiebung der Behandlung oder eine Dosisreduktion erforderlich sein.  
• Behandlung der Hypertonie: Bevacizumab kann Bluthochdruck verursachen. Der Blutdruck muss vor jedem Behandlungszyklus kontrolliert und eine schwere Hypertonie angemessen behandelt werden.  
• Blutungsrisiko: Bevacizumab erhöht das Blutungsrisiko. Nasenbluten ist häufig, es können aber auch schwerere Blutungen auftreten, beispielsweise im Magen-Darm-Trakt oder in der Lunge.  
• Wundheilung: Bevacizumab kann die Wundheilung beeinträchtigen. Daher ist es wichtig, die Behandlung bei einer geplanten oder kürzlich erfolgten Operation zu unterbrechen beziehungsweise nicht zu beginnen.  
• Gastrointestinale Komplikationen: Unter Bevacizumab besteht ein erhöhtes Risiko für gastrointestinale Perforationen (Darmdurchbrüche) und Fisteln. Auch unter Lonsurf können gastrointestinale Nebenwirkungen wie Durchfall, Übelkeit, Erbrechen und Bauchschmerzen auftreten.  
• Thromboembolische Ereignisse: Bevacizumab kann das Risiko für Blutgerinnsel (thromboembolische Ereignisse) sowohl in den Venen (tiefe Venenthrombose, Lungenembolie) als auch in den Arterien (Schlaganfall, Herzinfarkt) erhöhen.  
• Proteinurie und Nierenschädigung: Unter Bevacizumab kann eine Eiweißausscheidung im Urin (Proteinurie) auftreten.  
• Leberfunktionstests: Unter Lonsurf wurden erhöhte Bilirubinwerte als Hinweis auf eine Leberschädigung berichtet. Die Leberfunktion muss regelmäßig kontrolliert werden.  
• Ältere Patienten: Bei Patienten ab 65 Jahren wurde unter Lonsurf-Monotherapie eine höhere Häufigkeit von Neutropenie, Anämie und Thrombozytopenie des Grades 3 oder 4 berichtet. Bei Bevacizumab kann bei Patienten über 65 Jahren ein höheres Risiko für arterielle thrombotische Ereignisse und verminderte Blutzellzahlen bestehen.  
• Verkehrstüchtigkeit und Bedienen von Maschinen: Unter Bevacizumab wurden Schläfrigkeit und Ohnmacht berichtet. Patienten mit Beschwerden, die das Sehvermögen, die Konzentration oder das Reaktionsvermögen beeinträchtigen, dürfen bis zum Abklingen dieser Beschwerden keine Fahrzeuge führen oder Maschinen bedienen.  

Nebenwirkungen

Die Nebenwirkungen der Kombination aus Lonsurf und Bevacizumab entsprechen einer Kombination der jeweiligen Nebenwirkungen beider Arzneimittel. Einige Nebenwirkungen können unter der Kombination häufiger auftreten als unter einer Lonsurf-Monotherapie.  

Sehr häufige Nebenwirkungen (Häufigkeit ≥30%):

• Verminderte Blutzellzahlen (Myelosuppression): Neutropenie (Abnahme der weißen Blutkörperchen): kann unter Lonsurf-Monotherapie bei 67% und unter der Kombination bei bis zu 80% auftreten. Sie kann das Risiko schwerer Infektionen erhöhen.  
• Anämie (Abnahme der roten Blutkörperchen): Kann unter Lonsurf-Monotherapie bei 77% und unter der Kombination bei bis zu 68% auftreten.  
• Thrombozytopenie (Abnahme der Blutplättchen): Kann unter Lonsurf-Monotherapie bei 42% und unter der Kombination bei bis zu 54% auftreten.  
• Müdigkeit/Schwäche: Kann unter Lonsurf-Monotherapie bei 52% und unter der Kombination bei bis zu 45% auftreten.  
• Übelkeit: Kann unter Lonsurf-Monotherapie bei 48% und unter der Kombination bei bis zu 37% auftreten.  
• Verminderter Appetit: Kann unter Lonsurf-Monotherapie bei 39% und unter der Kombination bei bis zu 30% auftreten.  
• Durchfall: Kann unter Lonsurf-Monotherapie bei mehr als 20% und unter der Kombination bei mehr als 20% auftreten.  
• Bluthochdruck (Hypertonie): Tritt unter Bevacizumab häufig auf (bis zu 12% mit Grad 3-4).  
• Kopfschmerzen: Treten unter Bevacizumab häufig auf.  
• Bauchschmerzen: Können unter Bevacizumab bei bis zu 8% mit Grad 3-4 und unter Lonsurf bei mehr als 20% auftreten.  

Weniger häufige, aber wichtige Nebenwirkungen (Häufigkeit 10-29% oder schwerwiegend):

• Erbrechen: Kann unter Lonsurf bei mehr als 20% auftreten.  
• Wunde Stellen im Mund (Mukositis/Stomatitis): Können unter Lonsurf bei 8% und unter Bevacizumab häufig auftreten.  
• Febrile Neutropenie (Neutropenie mit Fieber): Kann unter Lonsurf bei 4% und unter Bevacizumab bei bis zu 7% auftreten. Sie erhöht das Risiko schwerer Infektionen. 
• Hand-Fuß-Syndrom (palmoplantare Erythrodysästhesie): Kann unter Lonsurf bei 2% und unter Bevacizumab auftreten.  
• Erhöhte Bilirubinwerte (Hinweis auf eine Leberschädigung): Können unter Lonsurf bei bis zu 36% auftreten.  
• Schwere Blutungen: Unter Bevacizumab ist Nasenbluten (Epistaxis) häufig; auch schwere Blutungen einschließlich Magen-Darm- und Lungenblutungen können auftreten.  
• Gastrointestinale Perforation/Fistel: Erhöhtes Risiko unter Bevacizumab.  
• Wundheilungskomplikationen: Beeinträchtigung der Wundheilung unter Bevacizumab.  
• Thromboembolische Ereignisse: Unter Bevacizumab besteht das Risiko von Blutgerinnseln in Venen (DVT, PE) und Arterien (Schlaganfall, MI).  
• Proteinurie: Häufig unter Bevacizumab.  
• Überempfindlichkeits-/Infusionsreaktionen: Unter Bevacizumab können Reaktionen wie Atemnot, Hautrötung, Ausschlag, Hypotonie/Hypertonie, Schüttelfrost sowie Übelkeit/Erbrechen auftreten. Schwere Reaktionen einschließlich anaphylaktischem Schock wurden berichtet.  

Diese Nebenwirkungen werden durch Dosisanpassungen, unterstützende Behandlungen und eine engmaschige klinische Überwachung behandelt. Bei jeder Nebenwirkung ist es wichtig, sich unverzüglich an medizinisches Fachpersonal zu wenden.