მეტასტაზურ კოლორექტულ კიბოში Lonsurf-ითა და ბევაციზუმაბით მკურნალობის პროტოკოლი

ეს კომბინაცია მნიშვნელოვანი სამკურნალო ვარიანტია, რომელიც მიზნად ისახავს გადარჩენისა და დაავადების კონტროლის გაუმჯობესებას მანამდე ინტენსიურად ნამკურნალებ პაციენტებში.

მკურნალობის მიზანი

მეტასტაზური კოლორექტული კიბოს მე-3 ხაზში Lonsurf-ისა (ტრიფლურიდინი/ტიპირაცილი) და ბევაციზუმაბის კომბინაციის ძირითადი მიზანია დაავადების პროგრესირების შენელება, სიმსივნეების შემცირება ან კიბოსთან დაკავშირებული სიმპტომების შემსუბუქება. სრული განკურნების ნაცვლად, მკურნალობა მიმართულია დაავადების კონტროლისა და სიცოცხლის გახანგრძლივებისკენ, ცხოვრების ხარისხის შენარჩუნებით.  

კომბინაციის სინერგიული ეფექტი მიიღწევა იმით, რომ Lonsurf უშუალოდ ერევა სიმსივნური უჯრედების დნმ-ში და იწვევს მათ სიკვდილს, ხოლო ბევაციზუმაბი აფერხებს სიმსივნის სისხლძარღვების წარმოქმნას (ანგიოგენეზს), რის შედეგადაც სიმსივნე საკვების გარეშე რჩება. ამ ორმაგმა მექანიზმმა დაავადების პროგრესირების გადავადებით მნიშვნელოვნად გააუმჯობესა საერთო გადარჩენა (OS) და პროგრესირების გარეშე გადარჩენა (PFS). SUNLIGHT კლინიკურმა კვლევამ აჩვენა, რომ Lonsurf-ის მონოთერაპიასთან შედარებით კომბინაციამ მედიანური OS გაზარდა 7,5-დან 10,8 თვემდე, ხოლო მედიანური PFS — 2,4-დან 5,6 თვემდე. (https://www.drozdogan.com/metastatik-kolorektal-kanser-3-basamak-tedavisinde-lonsurf-ve-bevasizumab-fda-onayi-aldi/)

მკურნალობის ჩვენებები

Lonsurf-ისა (ტრიფლურიდინი/ტიპირაცილი) და ბევაციზუმაბის კომბინაცია ნაჩვენებია მეტასტაზური კოლორექტული კიბოს მქონე ზრდასრულ პაციენტებში, რომლებიც აკმაყოფილებენ შემდეგ კრიტერიუმებს:

• მანამდე მიღებული აქვთ ფტორპირიმიდინზე, ოქსალიპლატინსა და ირინოტეკანზე დაფუძნებული ქიმიოთერაპიები.  
• მიღებული აქვთ ანტი-VEGF ბიოლოგიური თერაპია (მაგალითად, ბევაციზუმაბის შემცველი სქემა).  
• თუ RAS ველური ტიპისაა, მიღებული აქვთ ანტი-EGFR თერაპია.  

ამ კომბინაციამ მნიშვნელოვანი კლინიკური სარგებელი აჩვენა განსაკუთრებით მანამდე ინტენსიურად ნამკურნალებ, რეფრაქტერულ პაციენტებში.  

მდგომარეობები, როცა მკურნალობა შეუფერებელია

Lonsurf-ისა (ტრიფლურიდინი/ტიპირაცილი) და ბევაციზუმაბის კომბინაცია არ უნდა გამოიყენონ ან სიფრთხილით უნდა გამოიყენონ შემდეგ შემთხვევებში:

• ღვიძლის მძიმე უკმარისობა: Lonsurf-ით მკურნალობა არ უნდა დაიწყოს პაციენტებში საწყისად საშუალო ან მძიმე ღვიძლის უკმარისობით, რაც განისაზღვრება საერთო ბილირუბინით > 1,5-ჯერ ნორმის ზედა ზღვარზე და AST-ის ნებისმიერი მატებით.  
• თირკმლის მძიმე უკმარისობა: თირკმლის მძიმე უკმარისობისას, როცა კრეატინინის კლირენსი (CLcr) 15-დან 29 mL/წთ-მდეა, Lonsurf-ის საწყისი დოზა უნდა შემცირდეს 20 mg/m2-მდე. თირკმლის მსუბუქი ან საშუალო უკმარისობისას (CLcr 30-დან 89 mL/წთ-მდე) საწყისი დოზის კორექცია რეკომენდებული არ არის.  
• ბოლო პერიოდში გადატანილი დიდი ოპერაცია ან შეუხორცებელი ჭრილობები: ბევაციზუმაბი შეიძლება ჭრილობის შეხორცებას აფერხებდეს, ამიტომ არ უნდა დაინიშნოს პაციენტებში, რომლებსაც ბოლო 28 დღეში დიდი ოპერაცია ჩაუტარდათ ან შეუხორცებელი ქირურგიული ჭრილობები აქვთ. რეკომენდებულია ბევაციზუმაბის არდაწყება დიდი ოპერაციის შემდეგ სულ მცირე 28 დღის განმავლობაში ან ქირურგიული ჭრილობის სრულ შეხორცებამდე.  
• ორსულობა და ძუძუთი კვება: Lonsurf-მა ორსულში გამოყენებისას შეიძლება ნაყოფი დააზიანოს. რეპროდუქციული პოტენციალის მქონე ქალებს უნდა ურჩიონ ეფექტური კონტრაცეფცია მკურნალობისას და ბოლო დოზიდან სულ მცირე 6 თვის განმავლობაში. შესაძლო გენოტოქსიკურობის გამო მამაკაცებს, რომლებსაც რეპროდუქციული პოტენციალის მქონე ქალი პარტნიორები ჰყავთ, უნდა ურჩიონ პრეზერვატივის გამოყენება მკურნალობისას და ბოლო დოზიდან სულ მცირე 3 თვის განმავლობაში.  
• ჰიპერმგრძნობელობის რეაქციები: ბევაციზუმაბზე მძიმე ჰიპერმგრძნობელობის (მათ შორის ანაფილაქსიური შოკის) ან საინფუზიო რეაქციების ანამნეზის მქონე პაციენტებში საჭიროა სიფრთხილე.  
• ჰემორაგიული დიათეზი ან კოაგულოპათია: სიფრთხილით უნდა გამოიყენონ თანდაყოლილი ჰემორაგიული დიათეზის ან შეძენილი კოაგულოპათიის მქონე პაციენტებში, აგრეთვე სრული დოზით ანტიკოაგულანტებთან ერთად.  
• უკონტროლო ჰიპერტენზია: მძიმე ან უკონტროლო ჰიპერტენზიის მქონე პაციენტებში ბევაციზუმაბი სიფრთხილით უნდა გამოიყენონ.  

SGK-ის მიერ ანაზღაურების სტატუსი

თურქეთში სოციალური უზრუნველყოფის დაწესებულების (SGK) მიერ Lonsurf-ისა და ბევაციზუმაბის ანაზღაურების მდგომარეობა რთულია და პაციენტებს ხშირად მნიშვნელოვან ფინანსურ ტვირთს აკისრებს.

Lonsurf (ტრიფლურიდინი/ტიპირაცილი): 2025 წლის მონაცემებით, Lonsurf-ის მიახლოებითი ფასი არის 102159 TL და SGK მას არ ანაზღაურებს. ამის გამო პაციენტებს პრეპარატის საკუთარი სახსრებით მოპოვება ან სამართლებრივი გზების გამოყენება უწევთ.  

Altuzan (ბევაციზუმაბი): ბევაციზუმაბის შემცველი Altuzan-ის 2025 წლის მიახლოებითი ფასი არის 19751 TL. SGK ბევაციზუმაბს (Altuzan) ანაზღაურებს მრავალი სიმსივნის, მათ შორის მსხვილი ნაწლავის, ფილტვისა და თავის ტვინის სიმსივნეების მკურნალობისას.

თერაპიული ჩვენება: მეტასტაზური მსხვილი ნაწლავის კიბო 

• დაწესებულება ანაზღაურებს გამოყენებას მეტასტაზური მსხვილი ან სწორი ნაწლავის კიბოს პირველ ხაზში, 5-ფტორურაცილთან/ფოლინის მჟავასთან ან 5-ფტორურაცილთან/ფოლინის მჟავასთან/ირინოტეკანთან კომბინაციაში.
• დაწესებულება ანაზღაურებს გამოყენებას მეტასტაზური მსხვილი ან სწორი ნაწლავის კიბოს მეორე და შემდგომ ხაზებში, თუ წინა ხაზებში ბევაციზუმაბი არ გამოყენებულა, 5-ფტორურაცილთან/ფოლინის მჟავასთან ან 5-ფტორურაცილთან/ფოლინის მჟავასთან/ირინოტეკანთან კომბინაციაში.
• დაწესებულება ანაზღაურებს პირველი ხაზის გამოყენებას მეტასტაზური მსხვილი ან სწორი ნაწლავის კიბოს მქონე პაციენტებში, რომლებსაც მანამდე ადიუვანტური ქიმიოთერაპია არ მიუღიათ, ოქსალიპლატინთან და კაპეციტაბინთან ან 5-ფტორურაცილთან/ფოლინის მჟავასთან კომბინაციაში.

TİTCK-ის დამატებითი დამტკიცების გარეშე გამოსაყენებელი ბევაციზუმაბი არარეგისტრირებული ჩვენებებით

• სტადია 4 კოლორექტულ კიბოში: FOLFOX-ბევაციზუმაბის შემდეგ პროგრესირებისას შემდგომ ხაზში FOLFIRI-ბევაციზუმაბის გამოყენება, ხოლო FOLFIRI-ბევაციზუმაბის შემდეგ პროგრესირებისას შემდგომ ხაზში FOLFOX-ბევაციზუმაბის გამოყენება შესაფერისია.
• სტადია 4 კოლორექტულ კიბოში: პაციენტებში, რომლებმაც ადრე ბევაციზუმაბის შემცველ მკურნალობაზე პასუხი მიიღეს, სხვა ხაზის სისტემური მკურნალობის შემდეგ ბევაციზუმაბით განმეორებითი მკურნალობის ერთი სერია შეიძლება გამოიყენონ ადრე მიღებულისგან განსხვავებულ ან იმავე ქიმიოთერაპიულ სქემებთან ერთად.
• სტადია 4 კოლორექტულ კიბოში: ქიმიოთერაპია-ბევაციზუმაბზე პასუხის მქონე პაციენტებში შესაფერისია ბევაციზუმაბის შემანარჩუნებელი გამოყენება fufa-სთან ან კაპეციტაბინთან ერთად.

დოზირების ინტერვალი

Lonsurf (ტრიფლურიდინი/ტიპირაცილი):

• რეკომენდებული დოზა გამოითვლება სხეულის ზედაპირის ფართობის მიხედვით: 35 mg/m2, მრგვალდება უახლოეს 5 mg-იან საფეხურამდე.  
• მიღების წესი: პერორალურად, დღეში ორჯერ, დილისა და საღამოს ჭამიდან 1 საათის განმავლობაში.  
• მკურნალობის განრიგი: გამოიყენება ყოველი 28-დღიანი ციკლის 1-ელიდან მე-5 დღემდე და მე-8-დან მე-12 დღემდე, რის შემდეგაც არის 14-დღიანი შესვენება.  
• მკურნალობა გრძელდება მანამდე, ვიდრე ეფექტს დაკარგავს ან მიუღებელი გვერდითი ეფექტები გამოვლინდება.  
• გამოტოვებული ან გადადებული დოზების გამო დამატებითი დოზა არ უნდა მიიღონ.  

ბევაციზუმაბი:

• ბევაციზუმაბი, ჩვეულებრივ, გამოიყენება 5 mg/kg დოზით, ინტრავენურად, ყოველ 2 კვირაში ერთხელ.  
• პირველი ინფუზია, ჩვეულებრივ, გრძელდება 90 ± 10 წუთი. შემდგომი ინფუზიები შეიძლება გაგრძელდეს 30-დან 60 ± 10 წუთამდე.  
• დოზირებას ექიმი ადგენს პაციენტის ზოგადი ჯანმრთელობის, კიბოს ტიპისა და სტადიის მიხედვით.

განსაკუთრებული საყურადღებო მდგომარეობები

Lonsurf-ისა და ბევაციზუმაბის კომბინაციით მკურნალობისას მნიშვნელოვანი საყურადღებო მდგომარეობები და მონიტორინგი შემდეგია:

• სისხლის მაჩვენებლების მჭიდრო მონიტორინგი: Lonsurf-ის ყველაზე ხშირი და მძიმე გვერდითი ეფექტია მიელოსუპრესია (სისხლის უჯრედების დაბალი რაოდენობა), განსაკუთრებით ნეიტროპენია (თეთრი უჯრედების დაქვეითება), ანემია (წითელი უჯრედების დაქვეითება) და თრომბოციტოპენია (თრომბოციტების დაქვეითება). ამიტომ სისხლის მაჩვენებლები მჭიდროდ უნდა გაკონტროლდეს ყოველი ციკლის წინ და, ჩვეულებრივ, მე-15 დღეს. მძიმე ნეიტროპენიისას შეიძლება საჭირო იყოს დოზის გადადება ან შემცირება.  
• ჰიპერტენზიის მართვა: ბევაციზუმაბმა შეიძლება არტერიული წნევის მატება გამოიწვიოს. წნევა უნდა გაკონტროლდეს ყოველი ციკლის წინ, ხოლო მძიმე ჰიპერტენზია სათანადოდ უნდა იმართოს.  
• სისხლდენის რისკი: ბევაციზუმაბი ზრდის სისხლდენის რისკს. ცხვირიდან სისხლდენა ხშირია, თუმცა შესაძლებელია უფრო მძიმე სისხლდენაც, მათ შორის კუჭ-ნაწლავიდან ან ფილტვებიდან.  
• ჭრილობის შეხორცება: ბევაციზუმაბმა შეიძლება ჭრილობის შეხორცება დაარღვიოს. ამიტომ დაგეგმილი ან ახლახან ჩატარებული ოპერაციისას მნიშვნელოვანია მკურნალობის შეჩერება ან არდაწყება.  
• გასტროინტესტინური გართულებები: ბევაციზუმაბთან ერთად გაზრდილია კუჭ-ნაწლავის პერფორაციის (ნაწლავის გახვრეტის) და ფისტულის წარმოქმნის რისკი. Lonsurf-მაც შეიძლება გამოიწვიოს დიარეა, გულისრევა, ღებინება, მუცლის ტკივილი და სხვა გასტროინტესტინური გვერდითი ეფექტები.  
• თრომბოემბოლიური მოვლენები: ბევაციზუმაბმა შეიძლება გაზარდოს სისხლის შედედებული კოლტების (თრომბოემბოლიური მოვლენების) რისკი როგორც ვენებში (ღრმა ვენების თრომბოზი, ფილტვის ემბოლია), ისე არტერიებში (ინსულტი, ინფარქტი).  
• პროტეინურია და თირკმლის დაზიანება: ბევაციზუმაბის გამოყენებისას შეიძლება გამოვლინდეს შარდით ცილის გამოყოფა (პროტეინურია).  
• ღვიძლის ფუნქციური ტესტები: Lonsurf-ის გამოყენებისას აღწერილია ბილირუბინის მატება, რაც ღვიძლის დაზიანებაზე მიუთითებს. ღვიძლის ფუნქცია რეგულარულად უნდა გაკონტროლდეს.  
• ხანდაზმული პაციენტები: 65 წლისა და უფროს პაციენტებში Lonsurf-ის მონოთერაპიისას აღწერილია ხარისხი 3 ან 4 ნეიტროპენიის, ანემიისა და თრომბოციტოპენიის უფრო მაღალი სიხშირე. ბევაციზუმაბის შემთხვევაში 65 წელზე უფროს პაციენტებში შეიძლება უფრო მაღალი იყოს არტერიული თრომბოზული მოვლენებისა და სისხლის უჯრედების დაქვეითების რისკი.  
• ავტომობილისა და მექანიზმების მართვა: ბევაციზუმაბის გამოყენებისას აღწერილია ძილიანობა და გონების დაკარგვა. პაციენტებმა, რომელთა სიმპტომებიც მხედველობაზე, კონცენტრაციაზე ან რეაგირების უნარზე მოქმედებს, სიმპტომების გაქრობამდე არ უნდა მართონ ავტომობილი ან მექანიზმები.  

გვერდითი ეფექტები

Lonsurf-ისა და ბევაციზუმაბის კომბინაციის გვერდითი ეფექტები ორივე პრეპარატის ინდივიდუალური ეფექტების ერთობლიობას ასახავს. კომბინაციით მკურნალობისას ზოგი გვერდითი ეფექტის სიხშირე შეიძლება Lonsurf-ის მონოთერაპიასთან შედარებით გაიზარდოს.  

ძალიან ხშირი გვერდითი ეფექტები (სიხშირე ≥30%):

• სისხლის უჯრედების დაბალი რაოდენობა (მიელოსუპრესია): ნეიტროპენია (თეთრი უჯრედების დაქვეითება): Lonsurf-ის მონოთერაპიისას შეიძლება 67%-ში გამოვლინდეს, ხოლო კომბინაციისას — 80%-მდე. შეიძლება გაზარდოს მძიმე ინფექციის რისკი.  
• ანემია (წითელი უჯრედების დაქვეითება): Lonsurf-ის მონოთერაპიისას 77%-ში, კომბინაციისას კი 68%-მდე შეიძლება გამოვლინდეს.  
• თრომბოციტოპენია (თრომბოციტების დაქვეითება): Lonsurf-ის მონოთერაპიისას შეიძლება 42%-ში გამოვლინდეს, კომბინაციისას კი — 54%-მდე.  
• დაღლილობა/სისუსტე: Lonsurf-ის მონოთერაპიისას შეიძლება 52%-ში გამოვლინდეს, კომბინაციისას კი — 45%-მდე.  
• გულისრევა: Lonsurf-ის მონოთერაპიისას შეიძლება 48%-ში გამოვლინდეს, კომბინაციისას კი — 37%-მდე.  
• მადის დაქვეითება: Lonsurf-ის მონოთერაპიისას შეიძლება 39%-ში გამოვლინდეს, კომბინაციისას კი — 30%-მდე.  
• დიარეა: Lonsurf-ის მონოთერაპიისას შეიძლება 20%-ზე მეტში გამოვლინდეს და კომბინაციისასაც — 20%-ზე მეტში.  
• მაღალი არტერიული წნევა (ჰიპერტენზია): ბევაციზუმაბის გამოყენებისას ხშირია (12%-მდე ხარისხი 3-4).  
• თავის ტკივილი: ბევაციზუმაბის გამოყენებისას ხშირია.  
• მუცლის ტკივილი: ბევაციზუმაბისას შეიძლება 8%-მდე ხარისხი 3-4 გამოვლინდეს, ხოლო Lonsurf-ისას — 20%-ზე მეტში.  

ნაკლებად ხშირი, მაგრამ მნიშვნელოვანი გვერდითი ეფექტები (სიხშირე 10-29% ან მძიმე):

• ღებინება: Lonsurf-ისას შეიძლება 20%-ზე მეტში გამოვლინდეს.  
• პირის ღრუს წყლულები (მუკოზიტი/სტომატიტი): Lonsurf-ისას შეიძლება 8%-ში გამოვლინდეს, ბევაციზუმაბისას კი ხშირია.  
• ფებრილური ნეიტროპენია (ნეიტროპენია ცხელებით): Lonsurf-ისას შეიძლება 4%-ში გამოვლინდეს, ბევაციზუმაბისას კი — 7%-მდე. ზრდის მძიმე ინფექციის რისკს. 
• ხელ-ფეხის სინდრომი (პალმარ-პლანტარული ერითროდიზესთეზია): Lonsurf-ისას შეიძლება 2%-ში გამოვლინდეს; ასევე შესაძლებელია ბევაციზუმაბისას.  
• ბილირუბინის მაღალი დონე (ღვიძლის დაზიანების ნიშანი): Lonsurf-ისას შეიძლება 36%-მდე გამოვლინდეს.  
• სისხლდენა (მძიმე): ბევაციზუმაბისას ხშირია ცხვირიდან სისხლდენა (ეპისტაქსისი); შესაძლებელია მძიმე სისხლდენაც, მათ შორის კუჭ-ნაწლავიდან და ფილტვებიდან.  
• კუჭ-ნაწლავის პერფორაცია/ფისტულა: ბევაციზუმაბთან დაკავშირებული მომატებული რისკი.  
• ჭრილობის შეხორცების გართულებები: ბევაციზუმაბთან დაკავშირებული ჭრილობის შეხორცების დარღვევა.  
• თრომბოემბოლიური მოვლენები: ბევაციზუმაბთან დაკავშირებული სისხლის კოლტების რისკი ვენებში (DVT, PE) და არტერიებში (ინსულტი, MI).  
• პროტეინურია: ბევაციზუმაბისას ხშირია.  
• ჰიპერმგრძნობელობა/საინფუზიო რეაქციები: ბევაციზუმაბისას შესაძლებელია ქოშინი, სიწითლე, გამონაყარი, ჰიპოტენზია/ჰიპერტენზია, შემცივნება, გულისრევა/ღებინება და სხვა რეაქციები. აღწერილია მძიმე რეაქციები, მათ შორის ანაფილაქსიური შოკი.  

ამ გვერდითი ეფექტების მართვა ხდება დოზის კორექციით, მხარდამჭერი მკურნალობითა და მჭიდრო კლინიკური მონიტორინგით. ნებისმიერი გვერდითი ეფექტისას მნიშვნელოვანია დაუყოვნებლივ მიმართოთ ჯანდაცვის სპეციალისტს.