Protocolul Lonsurf și bevacizumab în cancerul colorectal metastatic

Combinația este o opțiune importantă pentru îmbunătățirea supraviețuirii și controlului bolii la pacienți tratați intens anterior.

Scopul tratamentului

În linia a 3-a a cancerului colorectal metastatic, Lonsurf (trifluridină/tipiracil) plus bevacizumab urmărește încetinirea progresiei, micșorarea tumorilor sau reducerea simptomelor. Obiectivul este controlul bolii, prelungirea vieții și păstrarea calității acesteia, nu vindecarea completă.  

Sinergia rezultă din interferența directă a Lonsurf cu ADN-ul celulelor canceroase, provocând moartea lor, și din blocarea angiogenezei tumorale de către bevacizumab, care privează tumora de nutrienți. Mecanismul dublu a întârziat progresia și a îmbunătățit semnificativ supraviețuirea globală (OS) și fără progresie (PFS). În SUNLIGHT, față de Lonsurf singur, mediana OS a crescut de la 7,5 la 10,8 luni, iar mediana PFS de la 2,4 la 5,6 luni. (https://www.drozdogan.com/metastatik-kolorektal-kanser-3-basamak-tedavisinde-lonsurf-ve-bevasizumab-fda-onayi-aldi/)

Indicații

Combinația Lonsurf (trifluridină/tipiracil) și bevacizumab este indicată adulților cu cancer colorectal metastatic care îndeplinesc criteriile:

• Chimioterapie anterioară pe bază de fluoropirimidină, oxaliplatină și irinotecan.  
• Tratament biologic anti-VEGF anterior, de exemplu o schemă cu bevacizumab.  
• Tratament anti-EGFR anterior dacă RAS este de tip sălbatic.  

A oferit beneficii clinice importante, în special în populațiile refractare, intens tratate anterior.  

Situații în care tratamentul nu este potrivit

Combinația nu trebuie administrată sau necesită prudență în următoarele situații:

• Insuficiență hepatică severă: Lonsurf nu trebuie început la insuficiență hepatică moderată sau severă inițială, definită prin bilirubină totală > 1,5 ori limita superioară normală și orice creștere AST.  
• Insuficiență renală severă: La insuficiență renală severă, cu clearance al creatininei (CLcr) de 15 până la 29 mL/min, doza inițială Lonsurf trebuie redusă la 20 mg/m2. În insuficiența ușoară sau moderată, CLcr 30 până la 89 mL/min, nu se recomandă ajustarea dozei inițiale.  
• Operație majoră recentă sau plăgi nevindecate: Bevacizumabul poate afecta vindecarea și nu trebuie administrat celor cu operație majoră în ultimele 28 de zile sau plăgi operatorii nevindecate. Se recomandă să nu fie început cel puțin 28 de zile după o operație majoră ori până la vindecarea completă.  
• Sarcină și alăptare: Lonsurf poate afecta fătul. Femeile cu potențial reproductiv trebuie să utilizeze contracepție eficientă în timpul tratamentului și cel puțin 6 luni după ultima doză. Din cauza genotoxicității potențiale, bărbaților cu partenere fertile li se recomandă prezervativ în timpul terapiei și cel puțin 3 luni după ultima doză.  
• Hipersensibilitate: Este necesară prudență la antecedente de hipersensibilitate severă, inclusiv șoc anafilactic, sau reacții la perfuzia cu bevacizumab.  
• Diateză hemoragică sau coagulopatie: Prudență în diateză hemoragică congenitală, coagulopatie dobândită sau asociere cu anticoagulante în doză completă.  
• Hipertensiune necontrolată: Bevacizumabul necesită prudență în hipertensiune severă sau necontrolată.  

Rambursarea SGK

În Turcia, situația rambursării Lonsurf și bevacizumab de către instituția de asigurări sociale SGK este complexă și reprezintă adesea o povară financiară.

Lonsurf (trifluridină/tipiracil): În 2025, prețul aproximativ al Lonsurf este 102159 TL , fără rambursare SGK. Pacienții trebuie să îl procure din fonduri proprii sau să recurgă la căi juridice.  

Altuzan (bevacizumab): Prețul aproximativ al Altuzan, care conține bevacizumab, în 2025 este 19751 TL. SGK rambursează bevacizumab, Altuzan, în numeroase cancere, precum cele de colon, pulmonare și cerebrale.

Indicație terapeutică: cancer de colon metastatic 

• Instituția acoperă costul în prima linie a cancerului de colon sau rect metastatic, în combinație cu 5-fluorouracil/acid folinic ori 5-fluorouracil/acid folinic/irinotecan.
• Costul este acoperit în linia a doua și următoarele ale cancerului de colon sau rect metastatic fără bevacizumab în liniile anterioare, în asociere cu 5-fluorouracil/acid folinic sau 5-fluorouracil/acid folinic/irinotecan.
• În cancerul de colon sau rect metastatic fără chimioterapie adjuvantă anterioară, instituția acoperă folosirea în prima linie împreună cu oxaliplatină și capecitabină ori 5-fluorouracil/acid folinic.

Bevacizumab în afara indicațiilor, fără aprobare suplimentară TİTCK

• În cancerul colorectal stadiul 4: după progresie cu FOLFOX–bevacizumab este potrivit FOLFIRI–bevacizumab în linia următoare; după progresie cu FOLFIRI–bevacizumab, este potrivit FOLFOX–bevacizumab.
• În cancerul colorectal stadiul 4: la cei cu răspuns anterior la bevacizumab, după o altă linie sistemică intermediară, este potrivită o serie de reexpunere la bevacizumab, asociată cu aceeași chimioterapie sau una diferită de cea folosită anterior.
• În cancerul colorectal stadiul 4: la răspuns la chimioterapie–bevacizumab, este potrivită întreținerea cu bevacizumab plus FUFA sau capecitabină.

Interval de administrare

Lonsurf (trifluridină/tipiracil):

• Doza recomandată se calculează după suprafața corporală: 35 mg/m2, rotunjită la cel mai apropiat increment de 5 mg.  
• Mod de administrare: Oral, de două ori pe zi, în intervalul de 1 oră după mesele de dimineață și seară.  
• Program: În fiecare ciclu de 28 de zile, se administrează în zilele 1 până la 5 și 8 până la 12, urmate de o pauză de 14 zile.  
• Se continuă până când nu mai este eficient sau apar reacții adverse inacceptabile.  
• Nu se iau doze suplimentare pentru cele omise sau amânate.  

Bevacizumab:

• De obicei 5 mg/kg intravenos, la fiecare 2 săptămâni.  
• Prima perfuzie durează de obicei 90 ± 10 minute. Cele ulterioare pot varia între 30 și 60 ± 10 minute.  
• Medicul stabilește doza în funcție de starea generală, tipul și stadiul cancerului.

Situații speciale care necesită atenție

Aspectele importante de urmărit în timpul combinației sunt:

• Monitorizarea atentă a hemogramei: Cea mai frecventă și gravă reacție la Lonsurf este mielosupresia, în special neutropenia, scăderea globulelor albe, anemia, scăderea globulelor roșii, și trombocitopenia. Hemograma trebuie urmărită înaintea fiecărui ciclu și de obicei în ziua 15. Neutropenia severă poate necesita amânări sau reduceri ale dozei.  
• Controlul hipertensiunii: Bevacizumabul poate crește tensiunea. Se verifică înaintea fiecărui ciclu, iar hipertensiunea severă trebuie tratată adecvat.  
• Risc hemoragic: Bevacizumabul crește riscul de sângerare. Epistaxisul este frecvent, dar pot apărea și hemoragii grave gastrointestinale sau pulmonare.  
• Vindecarea plăgilor: Bevacizumabul poate afecta vindecarea. Este importantă întreruperea sau neînceperea terapiei când se planifică ori s-a efectuat recent o operație.  
• Complicații gastrointestinale: Bevacizumabul crește riscul de perforație gastrointestinală și fistule. Lonsurf poate provoca diaree, greață, vărsături și durere abdominală.  
• Evenimente tromboembolice: Bevacizumabul poate crește riscul de cheaguri atât în vene, tromboză venoasă profundă și embolie pulmonară, cât și în artere, accident vascular cerebral și infarct.  
• Proteinurie și leziuni renale: Bevacizumabul poate determina eliminare urinară de proteine, proteinurie.  
• Teste hepatice: Au fost raportate creșteri ale bilirubinei cu Lonsurf, indicând leziuni hepatice. Funcția hepatică trebuie monitorizată regulat.  
• Vârstnici: La cei de 65 de ani și peste, Lonsurf singur a fost asociat cu mai multă neutropenie, anemie și trombocitopenie de grad 3 sau 4. La bevacizumab, cei peste 65 de ani pot avea un risc mai mare de tromboză arterială și scădere a celulelor sanguine.  
• Conducerea vehiculelor și folosirea utilajelor: Au fost raportate somnolență și leșin cu bevacizumab. Dacă simptomele afectează vederea, concentrarea sau reacțiile, pacientul nu trebuie să conducă ori să folosească utilaje până la dispariția lor.  

Reacții adverse

Reacțiile combinației reflectă efectele fiecărui medicament. Unele pot fi mai frecvente decât cu Lonsurf singur.  

Foarte frecvente, la ≥30%:

• Scăderea celulelor sanguine – mielosupresie: Neutropenie, scăderea globulelor albe: 67% cu Lonsurf singur, până la 80% cu asocierea. Poate crește riscul infecțiilor grave.  
• Anemie, scăderea globulelor roșii: Poate apărea la 77% cu Lonsurf singur și până la 68% cu asocierea .  
• Trombocitopenie, scăderea trombocitelor: 42% cu Lonsurf singur și până la 54% cu asocierea.  
• Oboseală/slăbiciune: 52% cu Lonsurf singur și până la 45% cu asocierea.  
• Greață: 48% cu Lonsurf singur și până la 37% cu asocierea.  
• Scăderea apetitului: 39% cu Lonsurf singur și până la 30% cu asocierea.  
• Diaree: Peste 20% cu Lonsurf singur și peste 20% cu asocierea.  
• Hipertensiune: Frecventă cu bevacizumab; până la 12% de grad 3-4.  
• Cefalee: Frecventă cu bevacizumab.  
• Durere abdominală: Până la 8% de grad 3-4 cu bevacizumab și peste 20% cu Lonsurf.  

Mai puțin frecvente, dar importante – la 10-29% sau grave:

• Vărsături: Peste 20% cu Lonsurf.  
• Leziuni bucale – mucozită/stomatită: 8% cu Lonsurf și frecvente cu bevacizumab.  
• Neutropenie febrilă: 4% cu Lonsurf și până la 7% cu bevacizumab. Crește riscul infecțiilor grave. 
• Sindrom mână-picior – eritrodisestezie palmoplantară: 2% cu Lonsurf; poate apărea și cu bevacizumab.  
• Bilirubină crescută – semn de leziune hepatică: Până la 36% cu Lonsurf.  
• Hemoragie gravă: Epistaxis frecvent cu bevacizumab; pot apărea hemoragii grave, inclusiv gastrointestinale și pulmonare.  
• Perforație gastrointestinală/fistulă: Risc crescut cu bevacizumab.  
• Complicații ale vindecării: Vindecare afectată cu bevacizumab.  
• Evenimente tromboembolice: Risc de cheaguri venoase, DVT și PE, și arteriale, AVC și MI, cu bevacizumab.  
• Proteinurie: Frecventă cu bevacizumab.  
• Hipersensibilitate/reacții la perfuzie: Cu bevacizumab pot apărea dispnee, roșeață, erupții, hipotensiune/hipertensiune, frisoane, greață și vărsături. Au fost raportate reacții grave, inclusiv șoc anafilactic.  

Reacțiile sunt gestionate prin ajustarea dozei, susținere și monitorizare clinică atentă. Orice reacție adversă trebuie comunicată imediat unui profesionist medical.