بيلزوتيفان يحصل على اعتماد FDA لعلاج السرطانات المرتبطة بمرض Von Hippel-Lindau

في 13 أغسطس 2021، اعتمدت FDA (إدارة الغذاء والدواء الأمريكية)، للمرضى البالغين المصابين بـ مرض von Hippel-Lindau (VHL) وما يرتبط به من سرطانة الخلايا الكلوية، أو الأورام الأرومية الوعائية في الجهاز العصبي المركزي، أو أورام البنكرياس العصبية الصماوية (pNET)، التي لا تتطلب جراحة عاجلة، دواءً فمويًا من فئة مثبطات العامل المستحث بنقص الأكسجة، هو بيلزوتيفان (Welireg، Merck).

ما مرض Von Hippel-Lindau؟

مرض Von Hippel-Lindau (VHL) متلازمة مرتبطة بأورام تنشأ في عدة أعضاء، وهي وراثية الانتقال. وتشمل أكثر الأورام المرتبطة بـ VHL شيوعًا الأورام الأرومية الوعائية، وهي أورام الأوعية الدموية في الدماغ والنخاع الشوكي والشبكية، وأورام الكلى. وتُسمّى أورام الشبكية أيضًا الأورام الوعائية الشبكية، وقد تؤدي إلى العمى إن لم تُعالج في الوقت المناسب. ويرتفع لدى المصابين بـ VHL خطر الإصابة بأكثر أنواع سرطان الكلى شيوعًا، أي سرطانة الخلايا الكلوية ذات الخلايا الصافية و ورم البنكرياس العصبي الصماوي، وهو نوع من أورام البنكرياس يرتفع خطر الإصابة به لدى هؤلاء الأشخاص. وقد تنشأ لديهم أيضًا أورام الغدة الكظرية أو ورم القواتم.

ما أسباب VHL؟

VHL حالة جينية تنتقل وراثيًا. وهذا يعني أن خطر نشوء أنواع معينة من الأورام ومظاهر VHL الأخرى يمكن أن ينتقل من جيل إلى آخر. ويُسمّى الجين المرتبط بجزيء VHL أيضًا VHL. وفي الجين VHL، يزيد توارث حذف أو طفرة (تغير) خطر ظهور أي من مظاهر VHL المختلفة المذكورة أعلاه لدى الشخص. ولدى جميع المصابين بمتلازمة VHL تقريبًا تكون في الجين VHL طفرة جينية قابلة للتحديد.

كيف يُورَّث VHL؟

عادةً توجد في كل خلية 2 نسخة من كل جين: 1 موروثة من الأم و1 من الأب. ويتبع VHL نمط وراثة جسميًا سائدًا، يُرجَّح فيه أن يؤدي توارث 1 نسخة من الجين المتغير إلى طفرة في النسخة الثانية (الطبيعية) منه. وهذا يعرّض الفرد لخطر الإصابة بالسرطان.

يمكن للوالد الحامل لطفرة جينية أن ينقل إلى طفله نسخة من جيناته الطبيعية أو نسخة من الجين المتحوّر. ولذلك تبلغ احتمالية توارث الطفل لهذه الطفرة إذا كان أحد والديه يحملها 50%. كما أن احتمال وجود الطفرة نفسها لدى أخ أو أخت أو أحد والدي الشخص الحامل لها يبلغ 50%. ولا يوجد تاريخ عائلي لدى ما يصل إلى 10% من المصابين بـ VHL، مما يعني أن لديهم طفرة de novo ، وأنهم أول أشخاص في عائلاتهم يحملون هذا التغير الجيني.

أول مثبط للعامل المستحث بنقص الأكسجة يحصل على اعتماد FDA

العامل المستحث بنقص الأكسجة 2 ألفا (HIF-2α) يثبطه بيلزوتيفان، وهو عامل مضاد لتكوّن الأوعية يمنع نمو أوعية دموية جديدة تغذي الأورام.

انعكاسات جائزة نوبل في الطب 2019

جائزة نوبل في الطب 2019 مُنحت لأبحاث حول كيفية استشعار الخلايا وجود الأكسجين وكيفية تكيفها مع نقص الأكسجة (انخفاض الأكسجين). وتحتاج الأورام أيضًا، كي تنمو بسرعة، إلى استخدام الآليات الخلوية للتكيف مع نقص الأكسجة بكفاءة. ومن هنا نشأت فكرة أن الأدوية التي تستهدف آليات تكيف الخلايا الورمية مع نقص الأكسجة قد تكون فعالة في علاج السرطان، وبدأت دراسات تطوير الأدوية في هذا المجال.

اعتماد FDA بفضل Study 004

جزيء صغير جديد هو الأول في فئته، من مثبطات HIF-2 ألفا، هو بيلزوتيفان (الاسم الرمزي MK-6482)، دُرس لدى مرضى شُخِّصوا بسرطان الكلى المرتبط بـ VHL، ويستند التشخيص إلى VHL مع تغير في الخط الجرثومي (طفرة موروثة)، ولديهم ورم واحد قابل للقياس على الأقل في الكلى؛ وشملت التجربة السريرية المفتوحة التسمية 61 مريضًا، وهي Study 004.

كان لدى المرضى المسجلين أورام أخرى مرتبطة بـ VHL، بما فيها الأورام الأرومية الوعائية في الجهاز العصبي المركزي وأورام البنكرياس العصبية الصماوية. وتلقى المرضى بيلزوتيفان بجرعة 120 mg مرة واحدة يوميًا حتى تقدم المرض أو حدوث أثر جانبي غير مقبول.

النتائج

كانت نقطة النهاية الأولية للفعالية، المقاسة بالتقييم الشعاعي وبحسب لجنة مراجعة مستقلة باستخدام RECIST v1.1، هي معدل الاستجابة الكلي. وشملت نقاط النهاية الإضافية للفعالية مدة الاستجابة و الزمن حتى الاستجابة.

• لدى مرضى سرطان الكلى المرتبط بـ VHL، أُبلغ عن معدل استجابة كلي بلغ 49% (فاصل الثقة 95%:36، 62).
• توبع جميع المستجيبين من مرضى سرطان الكلى المرتبط بـ VHL مدة لا تقل عن 18 شهرًا منذ بدء العلاج. ولم يُتوصل بعد إلى وسيط مدة الاستجابة؛ وكانت لدى 56% من المستجيبين مدة استجابة ≥ 12 شهرًا، وكان وسيط الزمن حتى الاستجابة 8 أشهر.
• لدى المرضى المصابين بأورام مرتبطة بـ VHL غير سرطان الكلى، بلغ معدل الاستجابة الكلي لدى 24 مريضًا بأورام أرومية وعائية قابلة للقياس في الجهاز العصبي المركزي 63%، ولدى 12 مريضًا بأورام بنكرياس عصبية صماوية قابلة للقياس 83%. ولم يُتوصل بعد إلى وسيط مدة الاستجابة لدى هؤلاء المرضى.

الآثار الجانبية

كانت أكثر الآثار الجانبية شيوعًا، بما فيها الشذوذات المخبرية المبلّغ عنها لدى ≥ %20 من متلقي بيلزوتيفان، انخفاض الهيموغلوبين وفقر الدم والتعب وارتفاع الكرياتينين والصداع والدوار وارتفاع الغلوكوز والغثيان. وقد يكون فقر الدم ونقص الأكسجة الناجمان عن بيلزوتيفان شديدين. وفي Study 004، حدث فقر الدم لدى 90% من المرضى، وكان لدى 7% فقر دم من الدرجة 3. وينبغي نقل الدم للمرضى عند الحاجة السريرية. ولا يُنصح باستخدام العوامل المحفزة لتكوّن الكريات الحمراء لعلاج فقر الدم لدى متلقي بيلزوتيفان. وفي Study 004 حدث نقص الأكسجة لدى 1.6% من المرضى. وقد يجعل بيلزوتيفان بعض أدوية منع الحمل غير فعالة، وقد يسبب التعرض له أثناء الحمل ضررًا جنينيًا-حميليًا.

الجرعة

جرعة بيلزوتيفان الموصى بها 120 mg فمويًا مرة واحدة يوميًا، مع الطعام أو دونه.