Belzutifan a primit aprobarea FDA pentru tratamentul cancerelor asociate bolii von Hippel-Lindau

La 13 august 2021, FDA (Administrația pentru Alimente și Medicamente din SUA) a aprobat, pentru pacienții adulți cu boala von Hippel-Lindau (VHL) asociată cu carcinom renal, hemangioblastoame ale sistemului nervos central sau tumori neuroendocrine pancreatice (pNET) care nu necesită intervenție chirurgicală urgentă, un inhibitor al factorului inductibil de hipoxie, medicamentul oral belzutifan (Welireg, Merck).

Ce este boala von Hippel-Lindau?

Boala von Hippel-Lindau (VHL) este asociată cu tumori care apar în mai multe organe și reprezintă un sindrom ereditar. Cele mai frecvente tumori asociate VHL includ hemangioblastoamele, tumori ale vaselor sanguine din creier, măduva spinării și retină, și tumorile renale. Tumorile retiniene sunt numite și angioame retiniene, care pot duce la orbire dacă nu sunt tratate la timp. Persoanele cu VHL au un risc crescut de a dezvolta cel mai frecvent tip de cancer renal, carcinomul renal cu celule clare și un tip de tumoră a pancreasului cunoscut sub numele de tumoră neuroendocrină pancreatică. La aceste persoane se poate dezvolta și o glandă suprarenală sau un feocromocitom.

Ce cauzează VHL?

VHL este o afecțiune genetică ereditară. Aceasta înseamnă că riscul de a dezvolta anumite tipuri de tumori și alte caracteristici ale VHL poate fi transmis de la o generație la alta. Gena asociată moleculei VHL este numită tot VHL. În gena VHL, moștenirea unei deleții sau mutații (modificări) crește riscul unei persoane de a dezvolta oricare dintre manifestările diferite ale VHL descrise mai sus. Aproape toate persoanele cu sindrom VHL au o mutație genetică identificabilă VHL.

Cum se moștenește VHL?

În mod normal, fiecare celulă are 2 copii ale fiecărei gene: 1 moștenită de la mamă și 1 de la tată. VHL urmează un model de moștenire autozomal dominant, în care moștenirea a 1 copie a genei modificate va duce probabil la mutația celei de-a doua copii (normale) a genei. Acest lucru expune persoana la riscul de a dezvolta cancer.

Un părinte cu mutație genetică poate transmite copilului o copie a genelor sale normale sau o copie a genei cu mutație. Prin urmare, un copil care are un părinte cu mutația are o probabilitate de 50% de a o moșteni. Fratele, sora sau părintele unei persoane cu mutație are, de asemenea, o probabilitate de 50% de a avea aceeași mutație. Aproximativ 10% dintre persoanele cu VHL nu au antecedente familiale. Aceasta înseamnă că aceste persoane au o mutație de novo și sunt primele din familia lor care au această modificare genetică.

Primul inhibitor al factorului inductibil de hipoxie aprobat de FDA

Un inhibitor al factorului inductibil de hipoxie 2 alfa (HIF-2α), belzutifan este un agent antiangiogenic care împiedică dezvoltarea de noi vase sanguine ce hrănesc tumorile.

Ecourile Premiului Nobel pentru Medicină din 2019

Premiul Nobel pentru Medicină din 2019 a fost acordat cercetărilor despre modul în care celulele simt prezența oxigenului și se adaptează la hipoxie (lipsa oxigenului). Și tumorile trebuie să utilizeze eficient mecanismele celulare de adaptare la hipoxie pentru a crește rapid. Pornind de la această idee, s-a conturat ipoteza că medicamentele care țintesc mecanismele prin care celulele tumorale se adaptează la hipoxie ar putea fi eficiente în tratamentul cancerului și au început cercetările pentru dezvoltarea unor astfel de medicamente.

Din nou aprobare FDA prin Study 004

Noua moleculă mică, prima din clasa sa, un inhibitor HIF-2 alfa numit belzutifan (nume de cod MK-6482), a fost investigată la pacienți diagnosticați cu cancer renal asociat VHL, bazat pe o modificare germinală VHL (mutație ereditară), într-un studiu clinic deschis, Study 004, care a inclus 61 de pacienți cu cel puțin o tumoră renală măsurabilă.

Pacienții înrolați aveau și alte tumori asociate VHL, inclusiv hemangioblastoame ale sistemului nervos central și tumori neuroendocrine pancreatice. Pacienții au primit belzutifan 120 mg o dată pe zi până la progresia (avansarea) bolii sau la o reacție adversă inacceptabilă.

Rezultate

Obiectivul primar de eficacitate, măsurat prin evaluare radiologică de către un comitet independent de evaluare utilizând RECIST v1.1, a fost rata globală de răspuns. Obiectivele suplimentare de eficacitate au inclus durata răspunsului și timpul până la răspuns.

• La pacienții cu cancer renal asociat VHL a fost raportată o rată globală de răspuns de 49% (95% IÎ:36, 62).
• Toți pacienții cu cancer renal VHL care au răspuns au fost urmăriți timp de cel puțin 18 luni de la începutul tratamentului. Durata mediană a răspunsului nu a fost atinsă; la 56% dintre cei care au răspuns, durata răspunsului a fost ≥ 12 luni, iar timpul median până la răspuns a fost de 8 luni.
• La pacienții cu alte tumori asociate VHL, diferite de cancerul renal, rata globală de răspuns a fost de 63% la 24 de pacienți cu hemangioblastoame măsurabile ale sistemului nervos central și de 83% la 12 pacienți cu tumori neuroendocrine pancreatice măsurabile. Durata mediană a răspunsului nu a fost atinsă pentru acești pacienți.

Reacții adverse

Cele mai frecvente reacții adverse, inclusiv anomalii de laborator, raportate la ≥ 20% dintre pacienții care au primit belzutifan sunt scăderea hemoglobinei, anemia, oboseala, creșterea creatininei, durerea de cap, amețeala, creșterea glucozei și greața. Anemia și hipoxia provocate de utilizarea belzutifan pot fi severe. În Study 004, anemia a apărut la 90% dintre pacienți, iar 7% au avut anemie de gradul 3. Pacienții trebuie să primească transfuzii sanguine dacă este necesar din punct de vedere clinic. Nu se recomandă utilizarea agenților stimulatori ai eritropoiezei pentru tratamentul anemiei la pacienții tratați cu belzutifan. În Study 004, hipoxia a apărut la 1,6% dintre pacienți. Belzutifan poate face ineficiente unele medicamente contraceptive, iar expunerea la belzutifan în timpul sarcinii poate provoca leziuni embrio-fetale.

Doza

Doza recomandată de belzutifan este de 120 mg, administrată oral o dată pe zi, cu sau fără alimente.