ბელზუტიფანმა von Hippel-Lindau-ს დაავადებასთან დაკავშირებული კიბოების მკურნალობისთვის FDA-ს დამტკიცება მიიღო

2021 წლის 13 აგვისტოს FDA -მ (აშშ-ის სურსათისა და მედიკამენტების ადმინისტრაციამ), von Hippel-Lindau-ს (VHL) დაავადებასთან დაკავშირებული თირკმელუჯრედოვანი კარცინომის, ცენტრალური ნერვული სისტემის ჰემანგიობლასტომების ან პანკრეასის ნეიროენდოკრინული სიმსივნეების (pNET) მქონე ზრდასრული პაციენტებისთვის, რომლებსაც გადაუდებელი ოპერაცია არ სჭირდებათ, ჰიპოქსიით ინდუცირებადი ფაქტორის ინჰიბიტორი პრეპარატი ბელზუტიფანი (Welireg, Merck) პერორალური გამოყენებისთვის დაამტკიცა.

რა არის von Hippel-Lindau-ს დაავადება?

von Hippel-Lindau-ს (VHL) დაავადება მრავალ ორგანოში წარმოქმნილ სიმსივნეებთან დაკავშირებული მემკვიდრეობითი სინდრომია. VHL-თან დაკავშირებული ყველაზე გავრცელებული სიმსივნეები მოიცავს ჰემანგიობლასტომებს — თავის ტვინის, ზურგის ტვინისა და ბადურის სისხლძარღვების სიმსივნეებს — და თირკმლის სიმსივნეებს. ბადურის სიმსივნეებს ბადურის ანგიომებსაც უწოდებენ; დროული მკურნალობის გარეშე მათ შეიძლება სიბრმავე გამოიწვიოს. VHL-ის მქონე ადამიანებში მაღალია თირკმლის კიბოს ყველაზე ხშირი ტიპის, ნათელუჯრედოვანი თირკმელუჯრედოვანი კარცინომის და პანკრეასის ნეიროენდოკრინული სიმსივნის სახელით ცნობილი პანკრეასის სიმსივნის განვითარების რისკი. ამ ადამიანებში თირკმელზედა ჯირკვალი ან ფეოქრომოციტომაც შეიძლება განვითარდეს.

რა იწვევს VHL-ს?

VHL მემკვიდრეობითი გენეტიკური მდგომარეობაა. ეს ნიშნავს, რომ გარკვეული ტიპის სიმსივნეებისა და VHL-ის სხვა მახასიათებლების განვითარების რისკი შეიძლება თაობიდან თაობას გადაეცეს. VHL მოლეკულასთან დაკავშირებულ გენსაც VHL ეწოდება.  VHL გენის დელეციის ან მუტაციის (ცვლილების) მემკვიდრეობით მიღება ზემოთ აღწერილი VHL-ის რომელიმე გამოვლინების განვითარების რისკს ზრდის. VHL სინდრომის მქონე თითქმის ყველას აქვს იდენტიფიცირებადი VHL გენეტიკური მუტაცია.

როგორ გადაეცემა VHL მემკვიდრეობით?

ჩვეულებრივ, თითოეულ უჯრედში ყოველი გენის 2 ასლია: 1 დედისგან და 1 მამისგან. VHL აუტოსომურ-დომინანტური მემკვიდრეობის მოდელს მიჰყვება, რომლის დროსაც შეცვლილი გენის 1 ასლის მემკვიდრეობით მიღება, სავარაუდოდ, გენის მეორე (ნორმალური) ასლის მუტაციას გამოიწვევს. ეს ადამიანს კიბოს განვითარების რისკის წინაშე აყენებს.

გენის მუტაციის მქონე მშობელმა შვილს შეიძლება ნორმალური გენის ერთი ასლი ან მუტირებული გენის ერთი ასლი გადასცეს. ამიტომ ბავშვს, რომლის ერთ-ერთ მშობელს მუტაცია აქვს, ამ მუტაციის მემკვიდრეობით მიღების 50% ალბათობა აქვს. მუტაციის მქონე ადამიანის ძმას, დას ან მშობელსაც იგივე მუტაციის ქონის 50% ალბათობა აქვს. VHL-ის მქონეთა დაახლოებით 10%-ს ოჯახური ისტორია არ აქვს. ეს ნიშნავს, რომ ამ პირებს de novo მუტაცია აქვთ და თავიანთ ოჯახში ამ გენეტიკური ცვლილების მქონე პირველი ადამიანები არიან.

FDA-ს მიერ დამტკიცებული ჰიპოქსიით ინდუცირებადი ფაქტორის პირველი ინჰიბიტორი

ბელზუტიფანი, ჰიპოქსიით ინდუცირებადი ფაქტორი 2 ალფას (HIF-2α) ინჰიბიტორი, ანტიანგიოგენური აგენტია, რომელიც სიმსივნის მკვებავი ახალი სისხლძარღვების ზრდას აფერხებს.

2019 წლის ნობელის პრემიის გამოძახილი მედიცინაში

2019 წლის ნობელის პრემია მედიცინაში მიენიჭა კვლევებს იმის შესახებ, თუ როგორ გრძნობენ უჯრედები ჟანგბადის არსებობას და როგორ ეგუებიან  ჰიპოქსიას  (ჟანგბადის ნაკლებობას). სწრაფი ზრდისთვის სიმსივნეებმაც კარგად უნდა გამოიყენონ ჰიპოქსიასთან ადაპტაციის უჯრედული მექანიზმები. სწორედ ამ იდეით გაჩნდა მოსაზრება, რომ სიმსივნური უჯრედების ჰიპოქსიასთან ადაპტაციის მექანიზმებზე მიმართული პრეპარატები კიბოს მკურნალობაში შეიძლება ეფექტიანი იყოს, და ამ მიმართულებით წამლების შემუშავება დაიწყო.

Study 004-ით მიღებული FDA-ს დამტკიცება

ახალი, თავის კლასში პირველი მცირე მოლეკულა — HIF-2 ალფას ინჰიბიტორი პრეპარატი ბელზუტიფანი (კოდური სახელწოდება MK-6482) შესწავლილი იყო VHL-თან დაკავშირებული თირკმლის კიბოს დიაგნოზის მქონე და VHL-ის ჩანასახოვანი ხაზის ცვლილების (მემკვიდრეობითი მუტაციის) მქონე 61 პაციენტში, რომლებსაც თირკმელში სულ მცირე ერთი გაზომვადი სიმსივნე ჰქონდათ, ღია კლინიკურ კვლევაში Study 004.

ჩართულ პაციენტებს VHL-თან დაკავშირებული სხვა სიმსივნეებიც ჰქონდათ, მათ შორის ცენტრალური ნერვული სისტემის ჰემანგიობლასტომები და პანკრეასის ნეიროენდოკრინული სიმსივნეები. პაციენტები დღეში ერთხელ 120 mg ბელზუტიფანს იღებდნენ დაავადების პროგრესირებამდე ან მიუღებელ გვერდით ეფექტამდე.

შედეგები

ეფექტიანობის პირველადი საბოლოო წერტილია დამოუკიდებელი შეფასების კომიტეტის მიერ RECIST v1.1-ით შეფასებული, რადიოლოგიური კვლევით გაზომილი საერთო პასუხის მაჩვენებელი. ეფექტიანობის დამატებითი საბოლოო წერტილები პასუხის ხანგრძლივობას და პასუხამდე გასულ დროს მოიცავდა.

• VHL-თან დაკავშირებული თირკმლის კიბოს მქონე პაციენტებში საერთო პასუხის 49% მაჩვენებელი (95% სანდოობის ინტერვალი:36, 62) დაფიქსირდა.
• ყველა მოპასუხე პაციენტს VHL-თან დაკავშირებული თირკმლის კიბოთი მკურნალობის დაწყებიდან სულ მცირე 18 თვის განმავლობაში აკვირდებოდნენ. პასუხის ხანგრძლივობის მედიანა მიღწეული არ იყო; მოპასუხეთა 56%-ში პასუხის ხანგრძლივობა ≥ 12 თვე იყო , ხოლო პასუხამდე გასული დროის მედიანა 8 თვე იყო.
• VHL-თან დაკავშირებული სხვა, არათირკმლის სიმსივნეების მქონე პაციენტებში საერთო პასუხის მაჩვენებელი 63% იყო გაზომვადი ცენტრალური ნერვული სისტემის ჰემანგიობლასტომის მქონე 24 პაციენტში და 83% — გაზომვადი პანკრეასის ნეიროენდოკრინული სიმსივნის მქონე 12 პაციენტში. ამ პაციენტებისთვის პასუხის ხანგრძლივობის მედიანა მიღწეული არ იყო.

გვერდითი ეფექტები

ბელზუტიფანის მიმღები პაციენტების ≥ 20%-ში აღწერილი ყველაზე ხშირი გვერდითი ეფექტები, ლაბორატორიული დარღვევების ჩათვლით, არის ჰემოგლობინის დაქვეითება, ანემია, დაღლილობა, კრეატინინის მომატება, თავის ტკივილი, თავბრუსხვევა, გლუკოზის მომატება და გულისრევა. ბელზუტიფანით გამოწვეული ანემია და ჰიპოქსია შეიძლება მძიმე იყოს. Study 004-ში პაციენტების 90%-ს ანემია განუვითარდა, ხოლო 7%-ს მე-3 ხარისხის ანემია ჰქონდა. კლინიკური საჭიროებისას პაციენტებს სისხლის გადასხმა უნდა ჩაუტარდეთ. ბელზუტიფანით ნამკურნალევ პაციენტებში ანემიის სამკურნალოდ ერითროპოეზის მასტიმულირებელი საშუალებების გამოყენება რეკომენდებული არ არის. Study 004-ში პაციენტების 1,6%-ს ჰიპოქსია განუვითარდა. ბელზუტიფანმა შესაძლოა კონტრაცეფციის ზოგიერთი პრეპარატი არაეფექტიანი გახადოს, ხოლო ორსულობისას ბელზუტიფანის ზემოქმედებამ ემბრიოფეტალური დაზიანება გამოიწვიოს.

დოზა

ბელზუტიფანის რეკომენდებული დოზაა 120 mg პერორალურად დღეში ერთხელ, საკვებთან ერთად ან მის გარეშე.