Belzutifan erhält die FDA-Zulassung zur Behandlung von Krebserkrankungen im Zusammenhang mit der Von-Hippel-Lindau-Krankheit

Am 13. August 2021 genehmigte die FDA (US-amerikanische Lebensmittel- und Arzneimittelbehörde) für erwachsene Patienten mit einer Von-Hippel-Lindau-(VHL-)Krankheit und damit verbundenem Nierenzellkarzinom, Hämangioblastomen des zentralen Nervensystems oder pankreatischen neuroendokrinen Tumoren (pNET), die keine sofortige Operation erfordern, den Inhibitor des hypoxieinduzierbaren Faktors namens Belzutifan (Welireg, Merck) als orales Medikament.

Was ist die Von-Hippel-Lindau-Krankheit?

Die Von-Hippel-Lindau-(VHL-)Krankheit ist ein mit Tumoren in mehreren Organen verbundenes erbliches Syndrom. Zu den häufigsten VHL-assoziierten Tumoren gehören Hämangioblastome, also Blutgefäßtumoren in Gehirn, Rückenmark und Netzhaut, sowie Nierentumoren. Netzhauttumoren werden auch als retinale Angiome bezeichnet und können unbehandelt zur Erblindung führen. Menschen mit VHL haben ein hohes Risiko, ein klarzelliges Nierenzellkarzinom, die häufigste Form von Nierenkrebs, und einen als pankreatischer neuroendokriner Tumor bekannten Tumortyp der Bauchspeicheldrüse zu entwickeln. Bei diesen Personen kann sich auch eine Nebenniere oder ein Phäochromozytom entwickeln.

Was verursacht VHL?

VHL ist eine vererbte genetische Erkrankung. Das bedeutet, dass das Risiko, bestimmte Tumortypen und andere VHL-Merkmale zu entwickeln, von Generation zu Generation weitergegeben werden kann. Auch das mit dem VHL-Molekül verbundene Gen wird VHL genannt. VHL ist das Gen, in dem eine vererbte Deletion oder Mutation (Veränderung) das Risiko einer Person erhöht, eine der oben beschriebenen verschiedenen VHL-Erscheinungen zu entwickeln. Fast jeder Mensch mit VHL-Syndrom hat eine identifizierbare VHL-Genmutation.

Wie wird VHL vererbt?

Normalerweise liegen in jeder Zelle 2 Kopien jedes Gens vor: 1 von der Mutter und 1 vom Vater. VHL folgt einem autosomal-dominanten Erbgang, bei dem die Vererbung von 1 Kopie des veränderten Gens wahrscheinlich zur Mutation der zweiten (normalen) Genkopie führt. Dadurch besteht für die Person ein Risiko, Krebs zu entwickeln.

Ein Elternteil mit einer Genmutation kann seinem Kind eine Kopie des normalen Gens oder eine Kopie des mutierten Gens weitergeben. Daher beträgt die Wahrscheinlichkeit, dass ein Kind mit einem mutationstragenden Elternteil diese Mutation erbt, 50%. Auch ein Bruder, eine Schwester oder ein Elternteil einer Person mit der Mutation hat eine Wahrscheinlichkeit von 50%, dieselbe Mutation aufzuweisen. Bei bis zu 10% der Menschen mit VHL gibt es keine Familienanamnese. Das bedeutet, dass diese Personen eine De-novo-Mutation haben und in ihrer Familie die Ersten mit dieser genetischen Veränderung sind.

Erster von der FDA zugelassener Inhibitor des hypoxieinduzierbaren Faktors

Als Inhibitor des hypoxieinduzierbaren Faktors 2 alpha (HIF-2α) ist Belzutifan ein antiangiogener Wirkstoff, der das Wachstum neuer Blutgefäße hemmt, die Tumoren versorgen.

Auswirkungen des Medizin-Nobelpreises 2019

Der Medizin-Nobelpreis 2019 wurde für Arbeiten dazu verliehen, wie Zellen die Verfügbarkeit von Sauerstoff wahrnehmen und sich an Hypoxie (Sauerstoffmangel) anpassen. Damit auch Tumoren schnell wachsen können, müssen sie zelluläre Mechanismen zur Anpassung an Hypoxie gut nutzen. Daraus entstand die Idee, dass Medikamente gegen die Mechanismen der Hypoxieanpassung von Tumorzellen bei der Krebsbehandlung wirksam sein könnten, und die entsprechende Arzneimittelentwicklung begann.

Erneute FDA-Zulassung mit Study 004

Das neue kleine Molekül, das erste seiner Klasse, der HIF-2-alpha-Inhibitor namens Belzutifan (Codename MK-6482), wurde bei Patienten untersucht, bei denen VHL-assoziierter Nierenkrebs auf Grundlage einer VHL-Keimbahnveränderung (vererbten Mutation) diagnostiziert worden war. Die offene klinische Studie Study 004 umfasste 61 Patienten mit mindestens einem messbaren Tumor in der Niere.

Die aufgenommenen Patienten hatten weitere VHL-assoziierte Tumoren, darunter Hämangioblastome des zentralen Nervensystems und pankreatische neuroendokrine Tumoren. Die Patienten erhielten bis zur Krankheitsprogression (Fortschreiten) oder bis zu nicht akzeptablen Nebenwirkungen einmal täglich 120 mg Belzutifan.

Ergebnisse

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die mittels radiologischer Beurteilung gemessene und von einer unabhängigen Prüfungskommission anhand von RECIST v1.1 bewertete Gesamtansprechrate. Zusätzliche Wirksamkeitsendpunkte umfassten die Ansprechdauer und die Zeit bis zum Ansprechen.

• Bei Patienten mit VHL-assoziiertem Nierenkrebs wurde eine Gesamtansprechrate von 49% (95% KI: 36, 62) berichtet.
• Alle Patienten mit VHL-Nierenkrebs, die ansprachen, wurden ab Behandlungsbeginn mindestens 18 Monate nachbeobachtet. Die mediane Ansprechdauer wurde nicht erreicht; bei 56% der Ansprechenden betrug die Ansprechdauer ≥ 12 Monate, und die mediane Zeit bis zum Ansprechen betrug 8 Monate.
• Unter den Patienten mit anderen VHL-assoziierten Tumoren als Nierenkrebs betrug die Gesamtansprechrate bei 24 Patienten mit messbaren Hämangioblastomen des zentralen Nervensystems 63% und bei 12 Patienten mit messbaren pankreatischen neuroendokrinen Tumoren 83%. Die mediane Ansprechdauer wurde bei diesen Patienten nicht erreicht.

Nebenwirkungen

Zu den häufigsten bei ≥ 20% der Belzutifan-Patienten berichteten Nebenwirkungen einschließlich auffälliger Laborwerte gehören vermindertes Hämoglobin, Anämie, Müdigkeit, erhöhtes Kreatinin, Kopfschmerzen, Schwindel, erhöhte Glukose und Übelkeit. Die durch Belzutifan verursachte Anämie und Hypoxie können schwerwiegend sein. In Study 004 trat bei 90% der Patienten eine Anämie auf, bei 7% lag eine Anämie vom Grad 3 vor. Bei klinischer Notwendigkeit sollten die Patienten Bluttransfusionen erhalten. Die Anwendung erythropoesestimulierender Wirkstoffe zur Behandlung einer Anämie bei mit Belzutifan behandelten Patienten wird nicht empfohlen. In Study 004 trat bei 1,6% der Patienten eine Hypoxie auf. Belzutifan kann bestimmte Verhütungsmittel unwirksam machen, und eine Belzutifan-Exposition während der Schwangerschaft kann den Embryo oder Fötus schädigen.

Dosierung

Die empfohlene Belzutifan-Dosis beträgt einmal täglich 120 mg oral, mit oder ohne Nahrung.