Белзутифан получил одобрение FDA для лечения опухолей, связанных с болезнью Von Hippel-Lindau

13 августа 2021 года FDA (Управление по контролю за продуктами питания и лекарственными средствами США) для взрослых пациентов с болезнью von Hippel-Lindau (VHL) и связанными с ней почечно-клеточным раком, гемангиобластомами центральной нервной системы или нейроэндокринными опухолями поджелудочной железы (pNET), не требующими срочной операции, одобрило ингибитор индуцируемого гипоксией фактора — белзутифан (Welireg, Merck), препарат для приёма внутрь.

Что такое болезнь Von Hippel-Lindau?

Болезнь Von Hippel-Lindau (VHL) представляет собой связанный с опухолями в нескольких органах наследственный синдром. К наиболее распространённым опухолям при VHL относятся гемангиобластомы — опухоли кровеносных сосудов головного мозга, спинного мозга и сетчатки — и опухоли почек. Опухоли сетчатки также называют ангиомами сетчатки; при несвоевременном лечении они могут привести к слепоте. У людей с VHL повышен риск развития наиболее распространённого вида рака почки — светлоклеточного почечно-клеточного рака и нейроэндокринной опухоли поджелудочной железы — одного из видов опухолей поджелудочной железы. У этих людей также могут возникать изменения надпочечников или феохромоцитома.

Почему возникает VHL?

VHL — наследуемое генетическое состояние. Это означает, что риск развития определённых типов опухолей и других признаков VHL может передаваться из поколения в поколение. Связанный с молекулой VHL ген также называется VHL. В гене VHL наследование делеции или мутации (изменения) повышает риск возникновения любого из описанных выше проявлений VHL. Почти у всех людей с синдромом VHL есть генетическая мутация, связанная с VHL и поддающаяся идентификации.

Как наследуется VHL?

В норме каждая клетка имеет 2 копии каждого гена: 1 унаследована от матери и 1 от отца. VHL передаётся по аутосомно-доминантному типу: наследование 1 копии изменённого гена, вероятно, приведёт к мутации второй (нормальной) копии гена. Это создаёт риск развития рака.

Родитель с мутацией гена может передать ребёнку копию нормального или мутировавшего гена. Поэтому у ребёнка, один из родителей которого имеет мутацию, вероятность унаследовать её составляет 50%. У брата, сестры или родителя человека с мутацией вероятность наличия той же мутации также составляет 50%. Примерно у 10% людей с VHL нет семейного анамнеза. Это означает, что у них имеется мутация de novo и они стали первыми в своей семье с этим генетическим изменением.

Первый ингибитор индуцируемого гипоксией фактора, одобренный FDA

Ингибитором индуцируемого гипоксией фактора 2 альфа (HIF-2α) является белзутифан — антиангиогенный препарат, препятствующий росту новых кровеносных сосудов, питающих опухоли.

Отражение открытий, отмеченных Нобелевской премией по медицине 2019 года

Нобелевская премия по медицине 2019 года была присуждена за исследования того, как клетки ощущают наличие кислорода и адаптируются к гипоксии (нехватке кислорода). Для быстрого роста опухолям также необходимо эффективно использовать клеточные механизмы адаптации к гипоксии. На этой основе возникла идея, что препараты, воздействующие на механизмы адаптации опухолевых клеток к гипоксии, могут быть эффективны в лечении рака, и началась разработка таких препаратов.

Ещё одно одобрение FDA благодаря Study 004

Новый низкомолекулярный препарат, первый в своём классе, ингибитор HIF-2 альфа — белзутифан (кодовое название MK-6482) изучали при диагнозе рака почки, связанного с VHL, и наличии связанного с VHL герминального изменения (наследственной мутации) в открытом клиническом исследовании Study 004 с участием 61 пациента, имевшего как минимум одну измеримую опухоль в почке.

У включённых пациентов были и другие опухоли, связанные с VHL, в том числе гемангиобластомы центральной нервной системы и нейроэндокринные опухоли поджелудочной железы. Пациенты получали 120 mg белзутифана один раз в сутки до прогрессирования (ухудшения) заболевания либо развития неприемлемого побочного эффекта.

Результаты

Первичной конечной точкой эффективности, которую оценивал независимый комитет с использованием RECIST v1.1, была определяемая при радиологическом обследовании общая частота ответа. Дополнительные конечные точки эффективности включали длительность ответа и время до ответа на лечение.

• У пациентов с раком почки, связанным с VHL, сообщалось об общей частоте ответа 49% (95% ДИ:36, 62).
• Всех ответивших пациентов с VHL-ассоциированным раком почки наблюдали как минимум 18 месяцев с начала лечения. Медианная длительность ответа не была достигнута; среди ответивших у 56% ответ продолжался ≥ 12 месяцев, а медианное время до ответа составило 8 месяцев.
• У пациентов с другими, непочечными, опухолями, связанными с VHL, общая частота ответа у 24 пациентов с измеримыми гемангиобластомами центральной нервной системы составила 63%, а у 12 пациентов с измеримой нейроэндокринной опухолью поджелудочной железы — 83%. Медианная длительность ответа у этих пациентов не была достигнута.

Побочные эффекты

Наиболее частыми побочными эффектами, включая лабораторные отклонения, отмеченными у ≥ %20 пациентов, получавших белзутифан, были снижение гемоглобина, анемия, утомляемость, повышение креатинина, головная боль, головокружение, повышение глюкозы и тошнота. Вызванные белзутифаном анемия и гипоксия могут быть тяжёлыми. В Study 004 анемия возникла у 90% пациентов, а анемия степени 3 — у 7%. При клинической необходимости пациентам следует проводить переливание крови. Использование стимуляторов эритропоэза для лечения анемии у получающих белзутифан пациентов не рекомендуется. В Study 004 гипоксия возникла у 1.6% пациентов. Белзутифан может снижать эффективность некоторых противозачаточных препаратов, а воздействие белзутифана при беременности может причинить вред эмбриону и плоду.

Доза

Рекомендуемая доза белзутифана составляет 120 mg внутрь один раз в сутки с пищей или отдельно от неё.