Von Hippel-Lindau xəstəliyi ilə əlaqəli xərçənglərin müalicəsi üçün belzutifan FDA təsdiqi aldı

13 avqust 2021-ci ildə FDA (ABŞ Qida və Dərman İdarəsi) von Hippel-Lindau (VHL) xəstəliyi ilə əlaqəli, təcili cərrahiyyə tələb etməyən böyrək hüceyrəli karsinoması, mərkəzi sinir sistemi hemangioblastomaları və ya pankreas neyroendokrin şişləri (pNET) olan yetkin xəstələr üçün hipoksiya ilə induksiya olunan faktor inhibitoru olan belzutifan (Welireg, Merck) adlı oral dərmanı təsdiqlədi.

Von Hippel-Lindau xəstəliyi nədir?

Von Hippel-Lindau (VHL) xəstəliyi bir neçə orqanda yaranan şişlərlə əlaqəli irsi sindromdur. VHL ilə əlaqəli ən geniş yayılmış şişlərə beyin, onurğa beyni və tor qişanın qan damarı şişləri olan hemangioblastomalar və böyrək şişləri daxildir. Tor qişa şişləri vaxtında müalicə edilməzsə korluğa səbəb ola bilən retinal angiomalar da adlanır. VHL olan şəxslərdə ən çox görülən böyrək xərçəngi növü olan şəffaf hüceyrəli böyrək hüceyrəli karsinomanın və pankreas neyroendokrin şişi kimi tanınan pankreas şişi növünün yaranma riski yüksəkdir. Bu şəxslərdə böyrəküstü vəzi və ya feoxromositoma da yarana bilər.

VHL niyə yaranır?

VHL irsi ötürülən genetik vəziyyətdir. Bu, müəyyən şiş növlərinin və VHL-nin digər xüsusiyyətlərinin yaranma riskinin nəsildən-nəslə ötürülə biləcəyi deməkdir. VHL molekulu ilə əlaqəli gen də VHL adlanır. VHL genində delesiyanın və ya mutasiyanın (dəyişikliyin) irsi alınması şəxsdə yuxarıda izah edilən müxtəlif VHL əlamətlərindən hər hansı birinin yaranma riskini artırır. VHL sindromlu demək olar hər kəsin müəyyən edilə bilən VHL genetik mutasiyası var.

VHL necə irsən ötürülür?

Normalda hər hüceyrədə hər genin 2 nüsxəsi var: 1 anadan, 1 atadan miras alınır. VHL dəyişmiş genin 1 nüsxəsinin irsi alınmasının yəqin ki, genin ikinci (normal) nüsxəsinin mutasiyasına gətirəcəyi autosom-dominant irsiyyət modelini izləyir. Bu, şəxsi xərçəng yaranma riski altına qoyur.

Gen mutasiyalı valideyn normal geninin bir nüsxəsini və ya mutasiyalı genin bir nüsxəsini övladına ötürə bilər. Buna görə mutasiyalı valideyni olan uşağın həmin mutasiyanı irsi alma ehtimalı %50-dir. Mutasiyalı şəxsin qardaşının, bacısının və ya valideyninin də eyni mutasiyaya malik olma ehtimalı %50-dir. VHL olan şəxslərin təxminən %10-da ailə anamnezi yoxdur. Bu, həmin şəxslərin de novo mutasiyasına malik olması və ailələrində bu genetik dəyişikliyi daşıyan ilk şəxslər olması deməkdir.

FDA təsdiqi alan ilk hipoksiya ilə induksiya olunan faktor inhibitoru

Hipoksiya ilə induksiya olunan faktor 2 alfa (HIF-2α) inhibitoru olan belzutifan şişləri qidalandıran yeni qan damarlarının böyüməsini əngəlləyən antiangiogen vasitədir.

2019 Nobel Tibb Mükafatının əks-sədaları

2019 Nobel Tibb Mükafatı, hüceyrələrin oksigenin mövcudluğunu necə hiss etdiyinə və hipoksiyaya (oksigen azlığına) necə uyğunlaşdığına dair tədqiqatlara verilmişdi. Şişlər də sürətlə böyümək üçün hipoksiyaya uyğunlaşmanı təmin edən hüceyrə mexanizmlərindən yaxşı istifadə etməlidirlər. Məhz bu fikirlə şiş hüceyrələrinin hipoksiyaya uyğunlaşma mexanizmlərini hədəfləyən dərmanların xərçəng müalicəsində təsirli ola biləcəyi ideyası yarandı və dərman hazırlama işləri başladı.

Study 004 ilə yenə FDA təsdiqi

Yeni, öz sinfində ilk kiçik molekul, HIF-2 alfa inhibitoru olan belzutifan (kod adı MK-6482), VHL ilə əlaqəli böyrək xərçəngi diaqnozu qoyulmuş, VHL germinal dəyişiklik (irsi mutasiya) daşıyan və böyrəyində ən azı bir ölçülə bilən şişi olan 61 xəstədə açıq klinik tədqiqat olan Study 004-də araşdırılmışdır.

Daxil edilən xəstələrdə mərkəzi sinir sistemi hemangioblastomaları və pankreas neyroendokrin şişləri də daxil olmaqla VHL ilə əlaqəli digər şişlər vardı. Xəstələr xəstəlik proqressiyasına (irəliləmə) və ya qəbuledilməz yan təsirə qədər gündə bir dəfə 120 mg belzutifan aldılar.

Nəticələr

Birincili effektivlik sonlanım nöqtəsi RECIST v1.1 istifadə etməklə müstəqil qiymətləndirmə komitəsi tərəfindən dəyərləndirilən, radioloji qiymətləndirmə ilə ölçülən ümumi cavab göstəricisidir. Əlavə effektivlik sonlanım nöqtələri cavab müddətini və cavaba qədər keçən vaxtı əhatə etmişdir.

• VHL ilə əlaqəli böyrək xərçəngli xəstələrdə %49 ümumi cavab göstəricisi (%95 GA:36, 62) bildirilmişdir.
• Cavab verən VHL-böyrək xərçəngli bütün xəstələr müalicənin başlanğıcından ən azı 18 ay izlənildi. Median cavab müddətinə çatılmadı; cavab verənlərin %56-da cavab müddəti ≥ 12 ay və cavaba qədər median vaxt 8 aydır.
• VHL ilə əlaqəli böyrək xərçəngi olmayan digər şişləri olan xəstələrdə ölçülə bilən mərkəzi sinir sistemi hemangioblastomaları olan 24 xəstənin ümumi cavab göstəricisi %63, ölçülə bilən pankreas neyroendokrin şişi olan 12 xəstənin ümumi cavab göstəricisi isə %83 idi. Bu xəstələr üçün median cavab müddətinə çatılmadı.

Yan təsirlər

Belzutifan alan xəstələrin ≥ %20-də bildirilən laborator anormallıqlar daxil ən geniş yayılmış yan təsirlər hemoqlobinin azalması, anemiya, yorğunluq, kreatinin artması, baş ağrısı, başgicəllənmə, qlükoza artması və ürəkbulanmadır. Belzutifana bağlı anemiya və hipoksiya ağır ola bilər. Study 004-də xəstələrin %90-da anemiya yarandı, %7-də 3-cü dərəcəli anemiya vardı. Klinik zərurət olarsa xəstələrə qan köçürülməlidir. Belzutifanla müalicə edilən xəstələrdə anemiyanın müalicəsi üçün eritropoezi stimullaşdıran vasitələr tövsiyə olunmur. Study 004-də xəstələrin %1.6-da hipoksiya yarandı. Belzutifan bəzi kontraseptiv dərmanları təsirsiz edə bilər və hamiləlikdə belzutifana məruz qalma embrion-döl zədəsinə səbəb ola bilər.

Dozası

Tövsiyə edilən belzutifan dozası yeməklə və ya ayrı gündə bir dəfə ağızdan qəbul edilən 120 mg-dır.