بلزوتیفان برای درمان سرطان‌های مرتبط با بیماری فان هیپل-لینداو تأیید FDA گرفت

در 13 اوت 2021، FDA (سازمان غذا و داروی آمریکا)، برای بزرگسالانی که بیماری فان هیپل-لینداو (VHL) دارند و مبتلا به کارسینوم سلول کلیوی، همانژیوبلاستوم‌های دستگاه عصبی مرکزی یا تومورهای نورواندوکرین پانکراس (pNET) مرتبط با آن هستند و به جراحی فوری نیاز ندارند، داروی مهارکننده عامل القاشونده با هیپوکسی به‌نام بلزوتیفان (Welireg, Merck) را به‌صورت خوراکی تأیید کرد.

بیماری فان هیپل-لینداو چیست؟

بیماری فان هیپل-لینداو (VHL)، سندرمی مرتبط با تومورهایی است که در چند اندام پدید می‌آیند و ارثی است. شایع‌ترین تومورهای مرتبط با VHL شامل همانژیوبلاستوم‌ها، تومورهای رگ خونیِ مغز، نخاع و شبکیه، و تومورهای کلیه است. تومورهای شبکیه آنژیوم شبکیه نیز نامیده می‌شوند و اگر به‌موقع درمان نشوند می‌توانند به نابینایی بینجامند. در مبتلایان VHL، خطر ابتلا به شایع‌ترین نوع سرطان کلیه یعنی کارسینوم سلول کلیوی سلول روشن و تومور نورواندوکرین پانکراس، نوعی تومور در پانکراس، بالاست. در این افراد ممکن است غده فوق‌کلیه یا فئوکروموسیتوم نیز پدید آید.

علت VHL چیست؟

VHL وضعیتی ژنتیکی با انتقال ارثی است؛ یعنی خطر پیدایش انواع مشخصی از تومور و دیگر ویژگی‌های VHL می‌تواند نسل به نسل منتقل شود. ژن مرتبط با مولکول VHL نیز VHL نامیده می‌شود. در ژن VHL، به ارث بردن یک حذف یا جهش (تغییر)، خطر بروز هر یک از نشانه‌های گوناگون VHL شرح‌داده‌شده در بالا را افزایش می‌دهد. تقریباً همه افراد مبتلا به سندرم VHL دارای یک جهش ژنتیکی شناسایی‌پذیر در VHL هستند.

VHL چگونه به ارث می‌رسد؟

به‌طور طبیعی در هر سلول از هر ژن 2 نسخه وجود دارد: 1 نسخه از مادر و 1 نسخه از پدر به ارث می‌رسد. VHL از الگوی وراثت اتوزومال غالب پیروی می‌کند که در آن به ارث بردن 1 نسخه ژن تغییریافته، احتمالاً به جهش نسخه دوم و طبیعی ژن می‌انجامد. این وضعیت فرد را در معرض خطر ابتلا به سرطان قرار می‌دهد.

والد دارای جهش ژنی ممکن است نسخه ژن طبیعی یا نسخه ژن جهش‌یافته را به فرزندش منتقل کند. بنابراین احتمال به ارث بردن جهش برای فرزندِ یک والد دارای جهش، %50 است. برادر، خواهر یا والد فرد دارای جهش نیز %50 احتمال داشتن همان جهش را دارد. در حدود %10 افراد VHL سابقه خانوادگی وجود ندارد؛ یعنی این افراد یک جهش de novo دارند و نخستین افراد خانواده با این تغییر ژنتیکی هستند.

نخستین مهارکننده عامل القاشونده با هیپوکسی با تأیید FDA

فاکتور 2 آلفای القاشونده با هیپوکسی (HIF-2α) هدف مهار بلزوتیفان است. این عامل ضد‌رگ‌زایی، رشد رگ‌های خونی تازه تغذیه‌کننده تومورها را مهار می‌کند.

بازتاب‌های جایزه نوبل پزشکی 2019

جایزه نوبل پزشکی 2019 به پژوهش درباره چگونگی حس کردن وجود اکسیژن توسط سلول‌ها و سازگار شدن آن‌ها با هیپوکسی (کمبود اکسیژن) اهدا شده بود. تومورها نیز برای رشد سریع باید به‌خوبی از سازوکارهای سلولی سازگاری با هیپوکسی استفاده کنند. از همین اندیشه، این ایده پدید آمد که داروهای هدف‌گیرنده سازوکارهای سازگاری سلول تومور با هیپوکسی می‌توانند در درمان سرطان مؤثر باشند و پژوهش برای ساخت دارو در این زمینه آغاز شد.

تأیید دوباره FDA با Study 004

مولکول کوچک جدید و نخستین از نوع خود، مهارکننده HIF-2 آلفا به‌نام بلزوتیفان (با نام رمزی MK-6482)، در بیماران سرطان کلیه مرتبط با VHL و دارای تغییر در VHL از نوع ژرم‌لاین (جهش ارثی)، و دست‌کم یک تومور قابل‌اندازه‌گیری در کلیه، با حضور 61 بیمار در کارآزمایی بالینی برچسب‌باز Study 004 بررسی شد.

بیماران ثبت‌نام‌شده دیگر تومورهای مرتبط با VHL، از جمله همانژیوبلاستوم دستگاه عصبی مرکزی و تومورهای نورواندوکرین پانکراس، نیز داشتند. تا پیشرفت بیماری یا عارضه تحمل‌ناپذیر، روزانه یک بار 120 mg بلزوتیفان دریافت کردند.

نتایج

نقطه پایانی اصلی اثربخشی که با استفاده از RECIST v1.1 توسط کمیته بررسی مستقل ارزیابی و با بررسی رادیولوژی اندازه‌گیری شد، نرخ پاسخ کلی بود. دیگر نقاط پایانی اثربخشی، مدت پاسخ و زمان تا پاسخ را در بر می‌گرفت.

• در بیماران سرطان کلیه مرتبط با VHL، نرخ پاسخ کلی %49 (فاصله اطمینان %95: 36, 62) گزارش شد.
• همه بیماران پاسخ‌دهنده سرطان کلیه VHL، از آغاز درمان دست‌کم 18 ماه پیگیری شدند. هنوز به میانه مدت پاسخ نرسیده بودند؛ در پاسخ‌دهندگان، مدت پاسخِ %56 برابر ≥ 12 ماه بود و میانه زمان تا پاسخ 8 ماه است.
• در بیماران دارای دیگر تومورهای غیرکلیوی مرتبط با VHL، نرخ پاسخ کلی در 24 بیمار با همانژیوبلاستوم قابل‌اندازه‌گیری دستگاه عصبی مرکزی، %63 و در 12 بیمار با تومور قابل‌اندازه‌گیری نورواندوکرین پانکراس، %83 بود. برای این بیماران هنوز به میانه مدت پاسخ نرسیده بودند.

عوارض جانبی

شایع‌ترین عوارض، شامل ناهنجاری‌های آزمایشگاهی، که در ≥ %20 دریافت‌کنندگان بلزوتیفان گزارش شد عبارت‌اند از کاهش هموگلوبین، کم‌خونی، خستگی، افزایش کراتینین، سردرد، سرگیجه، افزایش گلوکز و تهوع. کم‌خونی و هیپوکسی ناشی از بلزوتیفان می‌تواند شدید باشد. در Study 004، %90 بیماران کم‌خونی داشتند و %7 کم‌خونی درجه 3 داشتند. اگر از نظر بالینی لازم باشد باید به بیمار خون تزریق شود. استفاده از عوامل محرک ساخت گلبول قرمز برای درمان کم‌خونی در دریافت‌کنندگان بلزوتیفان توصیه نمی‌شود. در Study 004، در %1.6 بیماران هیپوکسی رخ داد. بلزوتیفان ممکن است برخی داروهای پیشگیری از بارداری را بی‌اثر کند و مواجهه با آن هنگام بارداری می‌تواند آسیب رویانی‌جنینی ایجاد کند.

دوز

دوز توصیه‌شده بلزوتیفان، روزانه یک بار خوراکی به مقدار 120 mg همراه غذا یا جدا از آن است.