داتوبوتاماب ديروكستيكان في سرطان الرئة ذي طفرات EGFR وALK

أصبحت سرطانات الرئة غير صغيرة الخلايا تُعد مجموعة مرضية مختلطة ذات سمات جينية كثيرة مختلفة. وترتبط طفرات متنوعة ارتباطًا وثيقًا بتطور السرطان لدى نحو نصف هؤلاء المرضى، وتكون ملائمة أيضًا للعلاجات الدوائية الذكية الموجهة. ورغم زيادة خيارات العلاج، فإن ذلك يجعل العملية معقدة أيضًا. وعلاوة على ذلك، في حين قد يعيش هؤلاء المرضى سنوات طويلة، تتناقص الخيارات العلاجية بدرجة كبيرة عند تطور مقاومة الأدوية وتقدم السرطان. وفي هذا السياق، ثمة حاجة كبيرة إلى إيجاد علاجات فعالة للخطوط اللاحقة لدى المرضى ذوي الطفرات القابلة للاستهداف الجيني

في 6 يناير 2025، نُشرت في Journal of Clinical Oncologyدراسة TROPION-Lung05 من المرحلة II التي أجراها ساندز وفريقه، وقدمت نتائج مشجعة لاستخدام داتوبوتاماب ديروكستيكان (Dato-DXd) لدى مرضى سرطان الرئة غير صغير الخلايا المتقدم الذين تقدم مرضهم بعد العلاج الموجه والعلاج الكيميائي القائم على البلاتين.

ما هو داتوبوتاماب ديروكستيكان؟

Dato-DXd مقترن جسم مضاد ودواء يحمل مثبط توبويزوميراز I، ويستهدف مستضد سطح الخلية الأرومية الغاذية-2 (TROP2). وTROP2 بروتين سطح خلوي يُعبَّر عنه بمستويات مرتفعة في أنواع عديدة من السرطان؛ وتتيح هذه الخاصية لـ Dato-DXd تقديم علاج فعال باستهداف الخلايا الورمية المعبرة عن TROP2.

رغم تجربة هذا الدواء في سرطانات عديدة، لم يحصل حتى الآن على موافقة FDA (إدارة الغذاء والدواء الأمريكية) لأي استطباب.

• موضوع ذو صلة: PFS أطول مع Dato-DXd في سرطان الثدي: دراسة TROPION-Breast01

تفاصيل دراسة TROPION-Lung05

في هذه الدراسة متعددة الدول من المرحلة II، بين مارس 2021 وديسمبر 2022، أُدرج 137 مريضًا . وتلقى جميع المرضى كل 3 أسابيع جرعة 6 mg/kg من Dato-DXd حتى تقدم المرض أو حدوث سمية غير مقبولة.

كان %71,5 من المشاركين قد تلقوا ثلاثة خطوط علاجية أو أكثر للمرض المتقدم/النقيلي.

لدى المرضى، كانت نسبة %56,9 تحمل EGFR وطفراته و %24,8 تحمل ALK وإعادة ترتيبه . وكان مقياس النتيجة الأولي هو معدل يتحقق بالمراجعة المركزية المستقلة المعماة، وهو معدل الاستجابة الموضوعية .

النتائج المهمة

• بلغ معدل الاستجابة الموضوعية المؤكدة لدى جميع المرضى %35,8 (فاصل الثقة [GA]: %27,8–%44,4).

• بلغ معدل الاستجابة لدى المرضى ذوي طفرات EGFR %43,6 (GA: %32,4–%55,3)، ولدى المرضى ذوي إعادة ترتيب ALK بلغ %23,5 (GA: %10,7–%41,2).

• معدل ضبط المرض لدى جميع المرضى %78,8 ، بينما قيس لدى مرضى طفرات EGFR بمقدار %82,1، ولدى ذوي تغيرات ALK بمقدار %73,5.

مدة الاستجابة

سُجل وسيط مدة الاستجابة لدى جميع المستجيبين للعلاج بمقدار 7,0 أشهر (GA: 4,2–9,8 أشهر). ولدى ذوي طفرة EGFR بلغت المدة 7,0 أشهر (GA: 4,2–10,2 أشهر)، بينما أُبلغ عنها لدى ذوي إعادة ترتيب ALK بمقدار 7,0 أشهر (GA: 2,8–8,4 أشهر).

تُظهر الرسوم التالية أن داتوبوتاماب ديروكستيكان يحقق تقلصات ورمية مستمرة لدى كثير من المرضى الذين يواصلون العلاج، وأن المرضى ذوي السمات الجينية المختلفة يميلون إلى الاستجابة لهذا العلاج.

(A) «Waterfall Plot» (مخطط الشلال):

• المحور Y: التغير المئوي في قطر الورم مقارنة بخط الأساس (%).

• المحور X: رُتب المرضى بصورة فردية.

• تُظهر الأعمدة مستويات استجابة المرضى للعلاج:

  • CR (الاستجابة الكاملة) – الأحمر: المرضى الذين اختفى الورم لديهم بالكامل.
  • PR (الاستجابة الجزئية) – الأزرق: المرضى الذين أظهروا تقلصًا مهمًا (أكثر من %30) في حجم الورم.
  • SD (المرض المستقر) – البرتقالي: المرضى دون تقلص أو نمو واضح في حجم الورم.
  • PD (المرض المتقدم) – الرمادي: المرضى الذين أظهروا تقدمًا في المرض.
  • NE (غير قابل للتقييم) – الأزرق الفاتح: المرضى الذين تعذر تقييم استجابتهم.
  • علامة الزائد (+): تمثل المرضى الذين لا يزال علاجهم مستمرًا.

• فئات التغير الجيني: تُظهر الكتل الملونة أسفل الرسم أنواع التغيرات الجينومية لدى المرضى قبل العلاج (مثل طفرة EGFR وإعادة ترتيب ALK وغيرها).

(B) Wrestling Graph (رسم التغير المستند إلى الزمن):

• الجزء العلوي: CR وPR (الاستجابة الكاملة أو الجزئية) وتقلصات الورم عبر الزمن لدى المرضى الذين أظهروها.
• الجزء السفلي: SD (المرض المستقر) وقياسات المرضى الذين أظهروه عبر الزمن.
• المحور Y: التغير المئوي في قطر الورم مقارنة بخط الأساس.
• المحور X: مدة العلاج (بالأشهر).
• تشير الأسهم الصفراء إلى المرضى الذين لا يزال علاجهم مستمرًا.

تُظهر هذه الرسوم أن داتوبوتاماب ديروكستيكان يحقق تقلصات ورمية مستمرة لدى كثير من المرضى الذين يواصلون العلاج، وأن ذوي السمات الجينية المختلفة يميلون إلى الاستجابة له. وتُلاحظ استجابات واعدة خصوصًا لدى المرضى ذوي الطفرات القابلة للاستهداف، مثل تغيرات EGFR وALK.

الآثار الجانبية المرتبطة بالعلاج

أُبلغ عن الآثار الجانبية المرتبطة بالعلاج كما يلي:

• أشيع الآثار الجانبية من أي درجة:

  • تقرحات الفم (%56,2)

  • الغثيان (%54,7)

  • تساقط الشعر (%49,6)

  • فقد الشهية (%20,4)

  • التعب (%19,0)

• ظهرت آثار جانبية مرتبطة بالعلاج من الدرجة ≥ 3 بنسبة %28,5، وكانت أشيعها:

  • تقرحات الفم (%9,5)

  • الغثيان (%2,2)

  • فقد الشهية (%2,2)

• أُنهي العلاج لدى سبعة مرضى (%5,1) بسبب آثار جانبية مرتبطة به.

• ظهرت حالات مرض الرئة الخلالي/التهاب الرئة المرتبط بالعلاج لدى خمسة مرضى (%3,6)، وتوفي مريض واحد لهذا السبب.

تعليق

ذكر الباحثون أن Dato-DXd يُظهر نشاطًا مضادًا للأورام مشجعًا ومستمرًا لدى هؤلاء المرضى ذوي سرطان الرئة غير صغير الخلايا المتقدم/النقيلي والمعالَجين بكثافة سابقًا. وذُكر أن معدلات الآثار الجانبية المرتبطة بالعلاج من الدرجة ≥ 3 متوافقة مع المشاهدات السابقة، ولم تُلاحظ إشارة سلامة جديدة. وتشير هذه النتائج إلى أن Dato-DXd قد يكون خيارًا علاجيًا جديدًا واعدًا لدى مرضى سرطان الرئة غير صغير الخلايا ذوي التغيرات القابلة للاستهداف الجيني. لكن ينبغي مراقبة الآثار الجانبية التي قد تكون خطيرة، مثل مرض الرئة الخلالي المرتبط بالعلاج، بعناية.

تمثل هذه البيانات المتحققة مع Dato-DXd تقدمًا مهمًا في علاج سرطان الرئة غير صغير الخلايا المتقدم. وتلزم دراسات مرحلة III في مجموعات مرضى أوسع لفهم فعالية هذا الخيار العلاجي الجديد وسلامته بصورة أفضل. ومع ذلك، فإن تأثيره المحتمل على الممارسة السريرية يحظى منذ الآن باهتمام كبير، وتُعد النتائج الواعدة خطوة نحو تقديم خيار علاجي مهم لهذه الفئة من المرضى.