Datopotamab Deruxtecan EGFR- და ALK-მუტანტურ ფილტვის კიბოში

ფილტვის არაწვრილუჯრედოვანი კიბო (NSCLC) დღეს მრავალი განსხვავებული გენეტიკური თავისებურების მქონე დაავადებათა ჯგუფად მიიჩნევა. თითქმის ნახევარ პაციენტში სხვადასხვა მუტაცია კიბოს განვითარებასთან მჭიდროდაა დაკავშირებული და სამიზნე „ჭკვიანი“ წამლებით მკურნალობის შესაძლებლობასაც იძლევა. ეს არჩევანს ზრდის, თუმცა პროცესსაც ართულებს. პაციენტებმა შეიძლება მრავალი წელი იცოცხლონ, მაგრამ წამლისადმი რეზისტენტობისა და პროგრესირებისას ვარიანტები მნიშვნელოვნად მცირდება. ამიტომ გენეტიკურად დამიზნებადი მუტაციების მქონე პაციენტებისთვის შემდგომ ხაზებში ეფექტიანი მკურნალობის დიდი საჭიროება არსებობს.

2025 წლის 6 იანვარს Journal of Clinical Oncology-ში Sands-ის ჯგუფის მიერ გამოქვეყნებულმა II ფაზის TROPION-Lung05 კვლევამ იმედისმომცემი შედეგები აჩვენა Datopotamab Deruxtecan-ის (Dato-DXd) გამოყენებაზე შორსწასულ NSCLC-ში, რომელიც სამიზნე მკურნალობისა და პლატინაზე დაფუძნებული ქიმიოთერაპიის შემდეგ პროგრესირებდა.

რა არის Datopotamab Deruxtecan?

Dato-DXd ტოპოიზომერაზა I-ის ინჰიბიტორის ტვირთის მქონე, ტროფობლასტის უჯრედის ზედაპირულ ანტიგენ-2-ზე (TROP2) მიმართული ანტისხეულ-წამლის კონიუგატია. TROP2 მრავალი კიბოს ზედაპირზე მაღალი ექსპრესიით არსებული ცილაა; ამის წყალობით Dato-DXd TROP2-ის გამომხატველ სიმსივნურ უჯრედებს უმიზნებს და ეფექტიან მკურნალობას უზრუნველყოფს.

პრეპარატი მრავალ კიბოში მოწმდება, თუმცა ჯერჯერობით არცერთი ჩვენებისთვის FDA-ის (აშშ-ის სურსათისა და წამლის ადმინისტრაციის) ნებართვა არ მიუღია.

• დაკავშირებული თემა: ძუძუს კიბოში უფრო ხანგრძლივი PFS Dato-DXd-ით: TROPION-Breast01 კვლევა

TROPION-Lung05 კვლევის დეტალები

ამ მრავალეროვან II ფაზის კვლევაში 2021 წლის მარტიდან 2022 წლის დეკემბრამდე 137 პაციენტი ჩაერთო. ყველა იღებდა Dato-DXd-ს 6 mg/kg დოზით ყოველ 3 კვირაში, პროგრესირებამდე ან მიუღებელ ტოქსიკურობამდე.

მონაწილეთა 71,5%-ს შორსწასული/მეტასტაზური დაავადებისთვის სამი ან მეტი ხაზი ჰქონდა მიღებული.

პაციენტთა 56,9%-ში EGFR მუტაციები და 24,8%-ში ALK გადაჯგუფებები გამოვლინდა. პირველადი შედეგი იყო ბრმა დამოუკიდებელი ცენტრალიზებული განხილვით შეფასებული ობიექტური პასუხის მაჩვენებელი.

მნიშვნელოვანი მიგნებები

• ყველა პაციენტში დადასტურებული ობიექტური პასუხი 35,8% (სანდოობის ინტერვალი [CI]: 27,8%–44,4%) იყო.

• EGFR მუტაციის მქონე პაციენტებში პასუხი 43,6% (CI: 32,4%–55,3%), ALK გადაჯგუფების მქონეებში კი 23,5% (CI: 10,7%–41,2%) იყო.

• დაავადების კონტროლი ყველა პაციენტში 78,8% იყო, EGFR მუტაციის მქონეებში 82,1%, ALK ცვლილების მქონეებში კი 73,5%.

პასუხის ხანგრძლივობა

ყველა მოპასუხე პაციენტში პასუხის მედიანური ხანგრძლივობა 7,0 თვე იყო (CI: 4,2–9,8 თვე). EGFR მუტაციის მქონეებში — 7,0 თვე (CI: 4,2–10,2 თვე), ALK გადაჯგუფების მქონეებში — 7,0 თვე (CI: 2,8–8,4 თვე).

ქვემოთ დიაგრამები აჩვენებს, რომ Datopotamab Deruxtecan მკურნალობაზე მყოფ მრავალ პაციენტში სიმსივნის ხანგრძლივ შემცირებას იწვევს და განსხვავებული გენეტიკური პროფილის მქონე პაციენტებსაც პასუხის ტენდენცია აქვთ.

(A) „Waterfall Plot“ (ჩანჩქერის დიაგრამა):

• Y ღერძი: სიმსივნის დიამეტრის პროცენტული ცვლილება საწყისთან შედარებით (%).

• X ღერძი: პაციენტები ინდივიდუალურადაა დალაგებული.

• სვეტები პაციენტთა პასუხის ხარისხს აჩვენებს:

  • CR (Complete Response/სრული პასუხი) — წითელი: პაციენტები, რომელთა სიმსივნე სრულად გაქრა.
  • PR (Partial Response/ნაწილობრივი პასუხი) — ლურჯი: პაციენტები, რომელთა სიმსივნე მნიშვნელოვნად (30%-ზე მეტით) შემცირდა.
  • SD (Stable Disease/სტაბილური დაავადება) — ნარინჯისფერი: სიმსივნის მნიშვნელოვანი შემცირებისა თუ ზრდის გარეშე.
  • PD (Progressive Disease/პროგრესირებადი დაავადება) — ნაცრისფერი: დაავადების პროგრესირების მქონე პაციენტები.
  • NE (Not Evaluable/შეუფასებელი) — ღია ლურჯი: პაციენტები, რომელთა პასუხი ვერ შეფასდა.
  • პლუსი (+): პაციენტები, რომელთა მკურნალობაც გრძელდება.

• გენეტიკური ცვლილებების კატეგორიები: დიაგრამის ქვედა ნაწილში ფერადი ბლოკებით ნაჩვენებია მკურნალობამდე გენომური ცვლილებები (მაგალითად EGFR მუტაცია, ALK გადაჯგუფება და სხვ.).

(B) Wrestling Graph (დროში ცვლილების დიაგრამა):

• ზედა პანელი: CR-ისა და PR-ის (სრული ან ნაწილობრივი პასუხის) მქონე პაციენტებში სიმსივნის შემცირება დროთა განმავლობაში.
• ქვედა პანელი: SD-ის (სტაბილური დაავადების) მქონე პაციენტთა გაზომვები დროთა განმავლობაში.
• Y ღერძი: სიმსივნის დიამეტრის პროცენტული ცვლილება საწყისთან შედარებით.
• X ღერძი: მკურნალობის ხანგრძლივობა (თვეები).
• ყვითელი ისრები მიუთითებს პაციენტებზე, რომელთა მკურნალობაც გრძელდება.

დიაგრამები აჩვენებს, რომ Datopotamab Deruxtecan მკურნალობაზე მყოფ მრავალ პაციენტში სიმსივნის ხანგრძლივ შემცირებას იწვევს და განსხვავებული გენეტიკური პროფილის პაციენტებსაც პასუხის ტენდენცია აქვთ. განსაკუთრებით იმედისმომცემია შედეგები დამიზნებადი EGFR და ALK ცვლილებების მქონე პაციენტებში.

მკურნალობასთან დაკავშირებული გვერდითი ეფექტები

მკურნალობასთან დაკავშირებული ეფექტები ასე აღწერეს:

• ნებისმიერი ხარისხის ყველაზე ხშირი გვერდითი ეფექტები:

  • პირის ღრუს წყლულები (56,2%)

  • გულისრევა (54,7%)

  • თმის ცვენა (49,6%)

  • მადის დაკარგვა (20,4%)

  • დაღლილობა (19,0%)

• ≥ 3 ხარისხის მკურნალობასთან დაკავშირებული ეფექტები 28,5%-ში გამოვლინდა; ყველაზე ხშირი იყო:

  • პირის ღრუს წყლულები (9,5%)

  • გულისრევა (2,2%)

  • მადის დაკარგვა (2,2%)

• მკურნალობასთან დაკავშირებული ეფექტების გამო შვიდ პაციენტში (5,1%) თერაპია შეწყდა.

• მკურნალობასთან დაკავშირებული ინტერსტიციული ფილტვის დაავადება/პნევმონიტი ხუთ პაციენტში (3,6%) გამოვლინდა და ერთი ამ მიზეზით გარდაიცვალა.

კომენტარი

მკვლევრებმა აღნიშნეს, რომ Dato-DXd ამ მრავალჯერ ნამკურნალებ შორსწასულ/მეტასტაზურ NSCLC პაციენტებში იმედისმომცემ და ხანგრძლივ ანტისიმსივნურ აქტივობას აჩვენებს. ≥ 3 ხარისხის ეფექტების სიხშირე წინა კვლევებს შეესაბამებოდა და უსაფრთხოების ახალი სიგნალი არ გამოვლენილა. მიგნებები აჩვენებს, რომ Dato-DXd გენეტიკურად დამიზნებადი ცვლილებების მქონე NSCLC პაციენტებისთვის ახალი იმედისმომცემი ვარიანტი შეიძლება იყოს. თუმცა ინტერსტიციული ფილტვის დაავადების მსგავსი პოტენციურად მძიმე ეფექტები ყურადღებით უნდა გაკონტროლდეს.

Dato-DXd-ის მონაცემები შორსწასული NSCLC-ის მკურნალობის მნიშვნელოვან პროგრესს წარმოადგენს. ეფექტიანობისა და უსაფრთხოების უკეთ გასაგებად უფრო დიდ ჯგუფებში III ფაზის კვლევებია საჭირო. კლინიკურ პრაქტიკაზე შესაძლო გავლენა უკვე დიდ ინტერესს იწვევს და შედეგები ამ ჯგუფისთვის მნიშვნელოვანი მკურნალობის ვარიანტისკენ გადადგმულ ნაბიჯად ითვლება.