Datopotamab deruxtecan în cancerul pulmonar cu mutații EGFR și ALK

Cancerele pulmonare fără celule mici (NSCLC) sunt considerate în prezent un grup eterogen de boli cu numeroase caracteristici genetice diferite. La aproape jumătate dintre acești pacienți, diverse mutații sunt strâns legate de dezvoltarea cancerului și se pretează totodată la terapii medicamentoase țintite. Aceasta mărește numărul opțiunilor terapeutice, dar și complexitatea procesului. În plus, deși acești pacienți pot trăi mulți ani, opțiunile terapeutice scad considerabil atunci când apare rezistența la medicamente și cancerul progresează. În acest context, găsirea unor tratamente eficiente pentru liniile ulterioare la pacienții cu mutații ce pot fi țintite genetic reprezintă o nevoie majoră

La 6 ianuarie 2025, Journal of Clinical Oncology a publicat studiul de fază II TROPION-Lung05 al lui Sands și al echipei sale, care a oferit rezultate încurajatoare privind utilizarea datopotamab deruxtecan (Dato-DXd) la pacienții cu NSCLC avansat a căror boală progresase după terapie țintită și chimioterapie pe bază de platină.

Ce este datopotamab deruxtecan?

Dato-DXd este un conjugat anticorp-medicament care țintește antigenul-2 de suprafață al celulelor trofoblastice (TROP2) și transportă un inhibitor de topoizomerază I. TROP2 este o proteină de suprafață celulară exprimată la nivel înalt în numeroase tipuri de cancer; prin această caracteristică, Dato-DXd țintește celulele tumorale care exprimă TROP2, oferind un tratament eficient.

Deși este testat în numeroase cancere, acest medicament nu a primit până în prezent aprobarea FDA (Administrația pentru Alimente și Medicamente din SUA) pentru nicio indicație.

• Subiect conex: PFS mai lungă cu Dato-DXd în cancerul mamar: studiul TROPION-Breast01

Detalii despre studiul TROPION-Lung05

În acest studiu multinațional de fază II, între martie 2021 și decembrie 2022 au fost incluși 137 de pacienți . Toți pacienții au primit Dato-DXd, 6 mg/kg o dată la 3 săptămâni, până la progresia bolii sau apariția unei toxicități inacceptabile.

71,5% dintre participanți primiseră trei sau mai multe linii de tratament pentru boala avansată/metastatică.

La pacienți s-au identificat: la 56,9%, EGFR cu mutații și la 24,8%, ALK cu rearanjări . Obiectivul primar a fost, prin evaluare centrală independentă în orb, răspunsul obiectiv exprimat ca rată.

Rezultate importante

• Rata răspunsului obiectiv confirmat la toți pacienții a fost 35,8% (interval de încredere [IÎ]: 27,8%–44,4%).

• La pacienții cu mutații EGFR, rata răspunsului a fost 43,6% (IÎ: 32,4%–55,3%), iar la pacienții cu rearanjări ALK, 23,5% (IÎ: 10,7%–41,2%).

• Rata de control al bolii la toți pacienții a fost de 78,8% , față de 82,1% la pacienții cu mutații EGFR și 73,5% la pacienții cu modificări ALK.

Durata răspunsului

La toți pacienții care au răspuns la tratament, durata mediană a răspunsului a fost de 7,0 luni (IÎ: 4,2–9,8 luni). La pacienții cu mutații EGFR a fost de 7,0 luni (IÎ: 4,2–10,2 luni), iar la cei cu rearanjări ALK s-a raportat o durată de 7,0 luni (IÎ: 2,8–8,4 luni).

Graficele de mai jos arată că datopotamab deruxtecan a produs reduceri tumorale durabile la mulți pacienți care continuau tratamentul și că pacienții cu profiluri genetice diferite tind să răspundă la această terapie.

(A) „Waterfall Plot” (grafic în cascadă):

• Axa Y: Modificarea procentuală a diametrului tumoral față de valoarea inițială (%).

• Axa X: Pacienții sunt ordonați individual.

• Barele indică nivelul răspunsului pacienților la tratament:

  • CR (Complete Response/răspuns complet) – Roșu: pacienții la care tumora a dispărut complet.
  • PR (Partial Response/răspuns parțial) – Albastru: pacienții cu reducere semnificativă a dimensiunii tumorale (peste 30%).
  • SD (Stable Disease/boală stabilă) – Portocaliu: pacienții fără reducere sau creștere semnificativă a dimensiunii tumorale.
  • PD (Progressive Disease/boală progresivă) – Gri: pacienții cu progresia bolii.
  • NE (Not Evaluable/neevaluabil) – Albastru deschis: pacienții al căror răspuns nu poate fi evaluat.
  • Semnul plus (+): reprezintă pacienții al căror tratament continuă.

• Categorii de modificări genetice: În partea inferioară a graficului sunt reprezentate prin blocuri colorate tipurile de modificări genomice ale pacienților înaintea tratamentului (de exemplu, mutație EGFR, rearanjare ALK etc.).

(B) Wrestling Graph (grafic al modificărilor în timp):

• Panoul superior: CR și PR (răspuns complet sau parțial) — reducerile tumorale în timp la pacienții care prezintă aceste răspunsuri.
• Panoul inferior: SD (boală stabilă) — măsurătorile în timp la pacienții cu acest răspuns.
• Axa Y: Modificarea procentuală a diametrului tumoral față de valoarea inițială.
• Axa X: Durata tratamentului (luni).
• Săgețile galbene indică pacienții al căror tratament continuă.

Aceste grafice arată că datopotamab deruxtecan a produs reduceri tumorale durabile la mulți pacienți care continuau tratamentul și că pacienții cu profiluri genetice diferite tind să răspundă la această terapie. Se observă răspunsuri promițătoare în special la pacienții cu mutații care pot fi țintite, precum modificările EGFR și ALK.

Reacții adverse asociate tratamentului

Reacțiile adverse asociate tratamentului au fost raportate astfel:

• Cele mai frecvente reacții adverse de orice grad:

  • Leziuni bucale (56,2%)

  • Greață (54,7%)

  • Căderea părului (49,6%)

  • Scăderea apetitului (20,4%)

  • Oboseală (19,0%)

• Reacțiile adverse asociate tratamentului de grad ≥ 3 au apărut în proporție de 28,5%, cele mai frecvente fiind:

  • Leziuni bucale (9,5%)

  • Greață (2,2%)

  • Scăderea apetitului (2,2%)

• Tratamentul a fost oprit la șapte pacienți (5,1%) din cauza reacțiilor adverse asociate tratamentului.

• Cazuri de boală pulmonară interstițială/pneumonită asociată tratamentului au apărut la cinci pacienți (3,6%), iar un pacient a decedat din această cauză.

Comentariu

Cercetătorii au precizat că Dato-DXd a prezentat o activitate antitumorală încurajatoare și durabilă la acești pacienți cu NSCLC avansat/metastatic tratați anterior intensiv. S-a arătat că ratele reacțiilor adverse asociate tratamentului de grad ≥ 3 au fost în concordanță cu observațiile din studiile anterioare și că nu a fost identificat un nou semnal de siguranță. Aceste rezultate sugerează că Dato-DXd ar putea fi o opțiune terapeutică nouă și promițătoare pentru pacienții cu NSCLC și modificări genetice care pot fi țintite. Totuși, reacțiile adverse potențial grave, precum boala pulmonară interstițială asociată tratamentului, trebuie monitorizate cu atenție.

Aceste date obținute cu Dato-DXd reprezintă un progres important în tratamentul NSCLC avansat. Sunt necesare studii de fază III în grupuri mai mari de pacienți pentru a înțelege mai bine eficacitatea și siguranța acestei noi opțiuni terapeutice. Totuși, impactul său potențial asupra practicii clinice suscită deja un interes considerabil, iar rezultatele promițătoare sunt considerate un pas spre oferirea unei opțiuni terapeutice importante pentru acest grup de pacienți.