EGFR ve ALK Mutant Akciğer Kanserinde Datopotamab Deruxtecan

Küçük hücreli dışı akciğer kanserleri (KHDAK), artık çok sayıda farklı genetik özelliklere sahip karma bir hastalık grubu olarak değerlendirilmektedir. Bu hastaların neredeyse yarısında çeşitli mutasyonlar, kanser gelişimi ile yakından ilişkilidir ve aynı zamanda hedefe yönelik akıllı ilaç tedavilerine uygundur. Bu durum, tedavi seçeneklerini artırmakla birlikte aynı zamanda süreci karmaşık hale getirmektedir. Üstelik bu hastalar uzun yıllar yaşamlarını sürdürebilirken, ilaçlara direnç geliştiğinde ve kanser ilerlediğinde tedavi seçenekleri önemli ölçüde azalmaktadır. Bu bağlamda, genetik olarak hedeflenebilir mutasyonlara sahip hastalarda sonraki basamaklar için etkili tedavilerin bulunması büyük bir ihtiyaçtır

6 Ocak 2025'te Journal of Clinical Oncology’de Sands ve ekibi tarafından yayımlanan TROPION-Lung05 faz II çalışması, hedefe yönelik tedavi ve platin bazlı kemoterapiden sonra hastalığı ilerleyen ileri evre KHDAK hastalarında Datopotamab Deruxtecan (Dato-DXd) kullanımına yönelik cesaret verici bulgular sunmuştur.

Datopotamab Deruxtecan Nedir?

Dato-DXd, topoisomeraz I inhibitörü yüküne sahip, trophoblast hücre yüzey antijen-2 (TROP2) hedefli bir antikor-ilacı konjügatıdır. TROP2, pek çok kanser türünde yüksek seviyede eksprese edilen bir hücre yüzey proteinidir ve bu özelliği sayesinde Dato-DXd, TROP2 eksprese eden tümör hücrelerini hedef alarak etkili bir tedavi sunar.

Bu ilaç, çok sayıda kanserde denenmekle birlikte, şimdiye kadar herhangi bir endikasyonda FDA (ABD Gıda ve İlaç İdaresi) onayı almamıştır.

• İlgili konu: Meme Kanserinde Dato-DXd ile Daha Uzun PFS: TROPION-Breast01 Çalışması

TROPION-Lung05 Çalışmasının Detayları

Bu çok uluslu faz II çalışmada, Mart 2021 ile Aralık 2022 arasında 137 hasta kaydedilmiştir. Tüm hastalar, hastalık ilerlemesi veya kabul edilemez toksisite meydana gelene kadar her 3 haftada bir 6 mg/kg Dato-DXd almıştır.

Katılımcıların %71,5’i, ileri/metastatik hastalık için üç veya daha fazla basamak tedavi almış durumdaydı.

Hastaların %56,9’unda EGFR mutasyonları ve %24,8’inde ALK yeniden düzenlemeleri tespit edilmiştir. Birincil sonuç ölçütü, kör bağımsız merkezi inceleme yoluyla elde edilen objektif yanıt oranıdır.

Önemli Bulgular

• Tüm hastalarda doğrulanmış objektif yanıt oranı %35,8 (güven aralığı [GA]: %27,8–%44,4) olarak saptanmıştır.

• EGFR mutasyonlarına sahip hastalarda yanıt oranı %43,6 (GA: %32,4–%55,3), ALK yeniden düzenlemelerine sahip hastalarda ise %23,5 (GA: %10,7–%41,2) olmuştur.

• Hastalık kontrol oranı tüm hastalarda %78,8 iken, EGFR mutasyonlu hastalarda %82,1, ALK değişikliklerine sahip hastalarda %73,5 olarak ölçülmüştür.

Yanıt Süresi

Tedaviye yanıt veren tüm hastalarda yanıt süresinin ortancası 7,0 ay (GA: 4,2–9,8 ay) olarak kaydedilmiştir. EGFR mutasyonu bulunan hastalarda bu süre 7,0 ay (GA: 4,2–10,2 ay) iken, ALK yeniden düzenlemesi bulunan hastalarda 7,0 ay (GA: 2,8–8,4 ay) olarak raporlanmıştır.

---

Aşağıdaki grafikler, Datopotamab Deruxtecan’ın tedaviye devam eden birçok hastada kalıcı tümör küçülmeleri sağladığını ve farklı genetik profillere sahip hastaların bu tedaviye yanıt verme eğiliminde olduğunu ortaya koymaktadır.

(A) “Waterfall Plot” (Şelale Grafiği):

• Y ekseni: Tümör çapında başlangıca kıyasla yüzdesel değişim (%).

• X ekseni: Hastalar bireysel olarak sıralanmıştır.

• Barlar hastaların tedaviye yanıt düzeylerini göstermektedir:

  • CR (Complete Response/Tam Yanıt) – Kırmızı: Tümörün tamamen kaybolduğu hastalar.
  • PR (Partial Response/Kısmi Yanıt) – Mavi: Tümör boyutunda anlamlı (%30’dan fazla) küçülme gösteren hastalar.
  • SD (Stable Disease/Durağan Hastalık) – Turuncu: Tümör boyutunda belirgin küçülme veya büyüme olmayan hastalar.
  • PD (Progressive Disease/Progresif Hastalık) – Gri: Hastalıkta ilerleme gösteren hastalar.
  • NE (Not Evaluable/Değerlendirilemeyen) – Açık mavi: Yanıt değerlendirilemeyen hastalar.
  • Artı (+) işareti: Tedavisi hala devam eden hastaları temsil eder.

• Genetik değişim kategorileri: Grafiğin alt kısmında, hastaların tedavi öncesindeki genomik değişim türleri (örneğin EGFR mutasyonu, ALK yeniden düzenlemesi vb.) renkli bloklar ile gösterilmiştir.

(B) Wrestling Graph (Zaman Tabanlı Değişim Grafiği):

• Üst panel: CR ve PR (Tam veya Kısmi Yanıt) gösteren hastalardaki zaman içindeki tümör küçülmeleri.
• Alt panel: SD (Durağan Hastalık) gösteren hastaların zaman içindeki ölçümleri.
• Y ekseni: Başlangıca kıyasla tümör çapındaki yüzdesel değişim.
• X ekseni: Tedavi süresi (aylar).
• Sarı oklar, tedavisi halen devam eden hastaları gösterir.

Bu grafikler, Datopotamab Deruxtecan’ın tedaviye devam eden birçok hastada kalıcı tümör küçülmeleri sağladığını ve farklı genetik profillere sahip hastaların bu tedaviye yanıt verme eğiliminde olduğunu ortaya koymaktadır. Özellikle EGFR ve ALK değişimleri gibi hedeflenebilir mutasyonlara sahip hastalarda umut verici yanıtlar görülmektedir.

---

Tedaviye Bağlı Yan Etkiler

Tedaviyle ilişkili yan etkiler şu şekilde raporlanmıştır:

• Herhangi bir derecede görülen en yaygın yan etkiler:

  • Ağız yarası (%56,2)

  • Bulantı (%54,7)

  • Saç dökülmesi (%49,6)

  • İştah kaybı (%20,4)

  • Yorgunluk (%19,0)

• Derece ≥ 3 tedaviye bağlı yan etkiler %28,5 oranında görülmüştür ve en yaygın olanlar:

  • Ağız yarası (%9,5)

  • Bulantı (%2,2)

  • İştah kaybı (%2,2)

• Tedaviye bağlı yan etkiler nedeniyle yedi hastada (%5,1) tedavi sonlandırılmıştır.

• Tedaviye bağlı interstisyel akciğer hastalığı/pnömonit vakaları beş hastada (%3,6) görülmüş ve bir hasta bu nedenle yaşamını yitirmiştir.

---

Yorum

Araştırmacılar, Dato-DXd'nin bu yoğun şekilde tedavi görmüş ileri evre/metastatik KHDAK hastalarında cesaret verici ve kalıcı antitümör aktivitesi gösterdiğini belirtmiştir. Tedaviye bağlı ≥ derece 3 yan etki oranlarının, önceki çalışmalardaki gözlemlerle uyumlu olduğu ve yeni bir güvenlik sinyali gözlenmediği ifade edilmiştir. Bu bulgular, Dato-DXd'nin genetik olarak hedeflenebilir değişikliklere sahip KHDAK hastalarında yeni ve umut vadeden bir tedavi seçeneği olabileceğini göstermektedir. Ancak, tedaviye bağlı interstisyel akciğer hastalığı gibi potansiyel olarak ciddi yan etkiler dikkatle izlenmelidir.

Dato-DXd ile elde edilen bu veriler, ileri evre KHDAK tedavisinde önemli bir ilerlemeyi temsil etmektedir. Daha geniş hasta gruplarında yapılacak faz III çalışmaları, bu yeni tedavi seçeneğinin etkinlik ve güvenliğini daha iyi anlamak için gereklidir. Bununla birlikte, klinik pratiğe yönelik potansiyel etkisi şimdiden büyük ilgi görmektedir ve umut vadeden sonuçlar, bu hasta grubu için önemli bir tedavi seçeneği sunma yolunda bir adım olarak değerlendirilmektedir.