Datopotamab Deruxtecan bei EGFR- und ALK-verändertem Lungenkrebs

Nichtkleinzelliger Lungenkrebs (NSCLC) gilt heute als heterogene Erkrankungsgruppe mit zahlreichen genetischen Merkmalen. Bei nahezu der Hälfte der Betroffenen stehen bestimmte Mutationen eng mit der Krebsentstehung in Verbindung und bieten zugleich Angriffspunkte für zielgerichtete Medikamente. Das erweitert die Optionen, macht die Behandlung aber komplexer. Obwohl diese Menschen viele Jahre leben können, nehmen die Möglichkeiten bei Resistenzentwicklung und Progression deutlich ab. Deshalb besteht großer Bedarf an wirksamen Folgetherapien bei genetisch angreifbaren Veränderungen.

Die am 6. Januar 2025 im Journal of Clinical Oncology von Sands und Kollegen veröffentlichte Phase-II-Studie TROPION-Lung05 lieferte ermutigende Ergebnisse zu Datopotamab Deruxtecan (Dato-DXd) bei fortgeschrittenem NSCLC nach Progression unter zielgerichteter Therapie und platinbasierter Chemotherapie.

Was ist Datopotamab Deruxtecan?

Dato-DXd ist ein gegen das Trophoblasten-Zelloberflächenantigen-2 (TROP2) gerichtetes Antikörper-Wirkstoff-Konjugat mit einem Topoisomerase-I-Hemmer als Nutzlast. TROP2 ist ein bei vielen Krebsarten stark exprimiertes Oberflächenprotein. Dadurch kann Dato-DXd gezielt TROP2-exprimierende Tumorzellen angreifen.

Der Wirkstoff wird bei zahlreichen Krebsarten untersucht, besitzt bislang jedoch für keine Indikation eine FDA-Zulassung.

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Einzelheiten der TROPION-Lung05-Studie

In die multinationale Phase-II-Studie wurden zwischen März 2021 und Dezember 2022 137 Erkrankte aufgenommen. Sie erhielten alle 3 Wochen 6 mg/kg Dato-DXd bis zur Progression oder nicht akzeptabler Toxizität.

71,5% hatten bereits drei oder mehr Behandlungslinien gegen fortgeschrittene beziehungsweise metastasierte Erkrankung erhalten.

Bei den Teilnehmenden wurden bei 56,9% EGFR -Mutationen und bei 24,8% ALK -Rearrangements festgestellt. Primärer Endpunkt war die durch verblindete unabhängige zentrale Beurteilung bestimmte objektive Ansprech rate.

Wichtige Ergebnisse

• Die bestätigte objektive Ansprechrate aller Teilnehmenden betrug 35,8% (Konfidenzintervall [KI]: 27,8%–44,4%).

• Bei EGFR-Mutationen lag die Ansprechrate bei 43,6% (KI: 32,4%–55,3%), bei ALK-Rearrangements bei 23,5% (KI: 10,7%–41,2%).

• Die Krankheitskontrollrate betrug insgesamt 78,8% , bei EGFR-Mutationen 82,1% und bei ALK-Veränderungen 73,5%.

Ansprechdauer

Bei allen Ansprechenden lag die mediane Ansprechdauer bei 7,0 Monaten (KI: 4,2–9,8). Bei EGFR-Mutationen betrug sie 7,0 Monate (KI: 4,2–10,2), bei ALK-Rearrangements ebenfalls 7,0 Monate (KI: 2,8–8,4).

Die folgenden Grafiken zeigen anhaltende Tumorverkleinerungen bei vielen weiterbehandelten Personen und ein Ansprechen bei unterschiedlichen genetischen Profilen.

(A) Waterfall Plot (Wasserfalldiagramm):

• Y-Achse: Prozentuale Veränderung des Tumordurchmessers gegenüber dem Ausgangswert (%).

• X-Achse: Die Teilnehmenden sind einzeln angeordnet.

• Die Balken zeigen das jeweilige Ansprechen:

  • CR (Complete Response / vollständiges Ansprechen) – Rot: vollständiges Verschwinden des Tumors.
  • PR (Partial Response / partielles Ansprechen) – Blau: deutliche Tumorverkleinerung um mehr als 30%.
  • SD (Stable Disease / stabile Erkrankung) – Orange: weder deutliche Verkleinerung noch Vergrößerung.
  • PD (Progressive Disease / fortschreitende Erkrankung) – Grau: Fortschreiten der Erkrankung.
  • NE (Not Evaluable / nicht auswertbar) – Hellblau: Das Ansprechen konnte nicht beurteilt werden.
  • Das Pluszeichen (+) kennzeichnet weiterhin behandelte Personen.

• Kategorien genetischer Veränderungen: Unter dem Diagramm zeigen farbige Blöcke die vor Behandlung bestehenden genomischen Veränderungen, etwa EGFR-Mutationen oder ALK-Rearrangements.

(B) Wrestling Graph (zeitlicher Verlauf):

• Oberes Panel: Bei CR und PR (vollständigem oder partiellem Ansprechen) werden die Tumorverkleinerungen im Zeitverlauf dargestellt.
• Unteres Panel: Bei SD (stabiler Erkrankung) werden die Messwerte im Zeitverlauf dargestellt.
• Y-Achse: Prozentuale Veränderung des Tumordurchmessers gegenüber dem Ausgangswert.
• X-Achse: Behandlungsdauer in Monaten.
• Gelbe Pfeile kennzeichnen weiterhin behandelte Personen.

Die Grafiken zeigen anhaltende Tumorverkleinerungen bei vielen weiterbehandelten Menschen und ein Ansprechen bei unterschiedlichen genetischen Profilen. Besonders bei angreifbaren Veränderungen wie EGFR-Mutationen und ALK-Rearrangements wurden vielversprechende Reaktionen beobachtet.

Behandlungsbedingte Nebenwirkungen

Folgende therapiebezogene Nebenwirkungen wurden berichtet:

• Die häufigsten Nebenwirkungen jeglichen Grades:

  • Wunde Stellen im Mund (56,2%)

  • Übelkeit (54,7%)

  • Haarausfall (49,6%)

  • Appetitlosigkeit (20,4%)

  • Müdigkeit (19,0%)

• Therapiebezogene Nebenwirkungen ab Grad ≥ 3 traten bei 28,5% auf, am häufigsten:

  • Wunde Stellen im Mund (9,5%)

  • Übelkeit (2,2%)

  • Appetitlosigkeit (2,2%)

• Sieben Personen (5,1%) brachen wegen therapiebezogener Nebenwirkungen ab.

• Eine therapiebezogene interstitielle Lungenerkrankung/Pneumonitis trat bei fünf Personen (3,6%) auf; eine Person starb daran.

Einordnung

Die Forschenden berichteten ermutigende und anhaltende Antitumoraktivität bei stark vorbehandeltem fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC. Die Raten therapiebezogener Nebenwirkungen ab Grad ≥ 3 entsprachen früheren Beobachtungen; neue Sicherheitssignale wurden nicht festgestellt. Dato-DXd könnte damit eine neue Option bei genetisch angreifbaren Veränderungen bieten. Potenziell schwere Nebenwirkungen wie interstitielle Lungenerkrankungen müssen jedoch sorgfältig überwacht werden.

Die Dato-DXd-Daten stellen einen wichtigen Fortschritt bei fortgeschrittenem NSCLC dar. Größere Phase-III-Studien sind erforderlich, um Wirksamkeit und Sicherheit besser zu verstehen. Das mögliche klinische Potenzial findet bereits großes Interesse; die vielversprechenden Ergebnisse sind ein Schritt zu einer wichtigen weiteren Behandlungsmöglichkeit.