ESMO 2023 – Neue Entwicklungen in der Brustkrebsbehandlung

Bei Brustkrebs stehen wir an der Schwelle wichtiger therapeutischer Neuerungen. Neue Forschungsergebnisse, die auf dem ESMO-Kongress 2023 vorgestellt wurden, erweitern die Behandlungsmöglichkeiten. Hier betrachten wir einige dieser Entwicklungen genauer:

TROPION-Breast01 lieferte Hinweise darauf, dass Datopotamab Deruxtecan (Dato-DXd) bei Patienten mit zuvor behandeltem, nicht operablem oder metastasiertem, hormonrezeptorpositivem (HR-positivem), HER2-negativem Brustkrebs eine neue Standardbehandlung werden könnte.

Checkmate 7FL und KEYNOTE-756 deuteten beide darauf hin, dass bei Patienten mit frühem, östrogenrezeptorpositivem (ER-positivem), HER2-negativem Brustkrebs die Ergänzung einer neoadjuvanten Chemotherapie durch eine Immuntherapie die Rate des pathologischen Komplettansprechens (pCR) steigern könnte. Damit wurden die Vorteile der Immuntherapie bei hormonpositivem Brustkrebs erstmals durch so starke Belege gezeigt.

Die endgültigen Gesamtüberlebensdaten der Studie FALCON zeigten bei postmenopausalen, zuvor endokrin unbehandelten Patienten mit HR-positivem, HER2-negativem fortgeschrittenem Brustkrebs keinen signifikanten Unterschied zwischen Fulvestrant und Anastrozol.

TROPION-Breast01: Längeres PFS mit Dato-DXd

In der Phase-3-Studie TROPION-Breast01 verlängerte Dato-DXd das progressionsfreie Überleben (PFS) gegenüber einer Chemotherapie nach Wahl des Prüfarztes bei Patienten mit HR-positivem, HER2-negativem, nicht operablem oder metastasiertem Brustkrebs nach zuvor 1 bis 2 Chemotherapielinien.

Die Studie umfasste 732 Patienten, die randomisiert Dato-DXd (365 Patienten) oder eine Chemotherapie nach Wahl des Prüfarztes erhielten: Eribulin, Vinorelbin, Capecitabin oder Gemcitabin (367 Patienten). Die Behandlung wurde bis zur Krankheitsprogression, bis zu einer nicht akzeptablen Toxizität oder bis zum Erreichen anderer Abbruchkriterien fortgesetzt.

• Das mediane PFS betrug im Dato-DXd-Arm 6,9 Monate und im Chemotherapiearm 4,9 Monate (Hazard Ratio 0,63; 95% KI: 0,52-0,76; P <0,0001).
• Die PFS-Raten nach zwölf Monaten betrugen 25,5% beziehungsweise 14,6%.
• Die Daten zum medianen Gesamtüberleben waren zwar noch nicht ausgereift, zeigten jedoch einen Trend zur Verbesserung mit Dato-DXd (Hazard Ratio 0,84; 95% KI: 0,62-1,14).

Behandlungsbedingte Nebenwirkungen traten bei 94% der Patienten im Dato-DXd-Arm und bei 86% im Chemotherapiearm auf. Behandlungsbedingte Nebenwirkungen vom Grad 3 oder höher wurden bei 21% beziehungsweise 45% berichtet.

Insgesamt liegen somit Daten vor, die Dato-DXd als mögliche neue Standardoption für Patienten mit vorbehandeltem metastasiertem HR-positivem Brustkrebs nahelegen. Sollte es eine Zulassung der US-amerikanischen Arzneimittelbehörde FDA erhalten, wäre es neben Sacituzumab Govitecan und Trastuzumab Deruxtecan eine weitere mögliche Behandlungsoption.

Checkmate 7FL: Nivolumab verbessert die pCR-Rate

In der Phase-3-Studie CheckMate 7FL verbesserte die Ergänzung einer neoadjuvanten Chemotherapie durch Nivolumab die pCR-Rate bei Patienten mit neu diagnostiziertem frühem ER-positivem, HER2-negativem Brustkrebs mit hohem Risiko.

Die 510 Patienten erhielten randomisiert eine neoadjuvante Chemotherapie mit Anthrazyklin und Cyclophosphamid plus Nivolumab (257 Patienten) oder Placebo (253 Patienten). Nach der Operation erhielten sie weiterhin Nivolumab beziehungsweise Placebo und zusätzlich eine endokrine Therapie nach Wahl des Prüfarztes.

• Die pCR-Rate war im Nivolumab-Arm deutlich höher als im Placeboarm: 24,5% gegenüber 13,8%.
• Bei PD-L1-positiven Patienten betrugen die pCR-Raten 44,3% beziehungsweise 20,2%.

In der neoadjuvanten Phase betrug die Rate behandlungsbedingter Nebenwirkungen vom Grad 3-4 unter Nivolumab plus Chemotherapie 35% und unter Chemotherapie allein 32%. Im Nivolumab-Arm wurden 2 behandlungsbedingte Todesfälle durch Pneumonie und Hepatitis berichtet, im Chemotherapiearm keine.

Diese Befunde ändern zwar vorerst nicht unmittelbar unsere klinische Praxis, zeigen aber, dass weiter untersucht werden muss, wie sich höhere pCR-Raten langfristig auf klinische Ergebnisse auswirken. Dennoch sind sie sehr vielversprechend: Sie liefern starke Hinweise auf einen möglichen Nutzen der Immuntherapie bei hormonrezeptorpositivem Brustkrebs, der häufigsten Unterform. Außerdem trägt diese Untersuchung wesentlich zu den Studien bei, die zeigen, dass der Nutzen der Immuntherapie bei frühem Brustkrebs nicht auf tripelnegative Tumoren begrenzt ist.

KEYNOTE-756: Pembrolizumab verbessert die pCR-Rate

Wie Checkmate 7FL zeigte auch KEYNOTE-756, dass die Ergänzung einer Chemotherapie durch Immuntherapie vor der Operation die Rate des pathologischen Komplettansprechens (pCR) erhöht. Dies ist besonders spannend, weil uns bei hormonrezeptorpositivem (HR-positivem) Brustkrebs zuvor kein Nachweis eines Nutzens der Immuntherapie vorlag.

Um zu beurteilen, ob neoadjuvantes, also präoperatives Pembrolizumab zusammen mit Chemotherapie Rückfälle verhindert, benötigen wir die langfristigen Nachbeobachtungsdaten von KEYNOTE-756. Diese sind entscheidend, bevor die Kombination als Standardbehandlung übernommen werden kann.

FALCON: Kein Unterschied im Gesamtüberleben zwischen Fulvestrant und Anastrozol

Die Phase-3-Studie FALCON untersuchte postmenopausale Patienten mit hormonrezeptorpositivem, HER2-negativem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs, die zuvor keine endokrine Therapie, jedoch eine Chemotherapielinie erhalten hatten.

Die Patienten wurden zufällig Fulvestrant oder Anastrozol zugeteilt. Insgesamt nahmen 462 Patienten teil; 230 erhielten Fulvestrant und 232 Anastrozol.

Beim vorab festgelegten primären Endpunkt, dem krankheitsfreien Überleben (PFS), zeigte die Fulvestrant-Gruppe gegenüber der Anastrozol-Gruppe eine deutliche Verbesserung.

• Das mediane PFS betrug unter Fulvestrant 16,6 Monate und unter Anastrozol 13,8 Monate (Hazard Ratio 0,80; 95% Konfidenzintervall: 0,64-1,00; P = 0,049).

Dieser positive PFS-Effekt von Fulvestrant war bei Patienten ohne Ausbreitung in Organe wie Leber oder Lunge besonders ausgeprägt (Hazard Ratio 0,59; 95% Konfidenzintervall: 0,42-0,84). Bei einer Ausbreitung in Organe zeigte sich dagegen kein signifikanter Unterschied (Hazard Ratio 0,99; 95% Konfidenzintervall: 0,74-1,33).

In der abschließenden Gesamtüberlebensanalyse betrug das mittlere Überleben unter Fulvestrant 44,8 Monate und unter Anastrozol 42,7 Monate. Der Unterschied war statistisch nicht signifikant (Hazard Ratio 0,97; 95% Konfidenzintervall: 0,77-1,21; P = 0,76).

Bei Patienten ohne viszerale Ausbreitung betrug in der Phase-3-Studie FALCON das mediane Gesamtüberleben unter Fulvestrant 65,2 Monate gegenüber 47,8 Monaten unter Anastrozol (Hazard Ratio 0,85; 95% Konfidenzintervall: 0,60-1,20). Bei viszeraler Erkrankung lag das mittlere Gesamtüberleben dagegen bei 37,2 Monaten unter Fulvestrant und 40,7 Monaten unter Anastrozol (Hazard Ratio 1,06; 95% Konfidenzintervall: 0,80-1,42). Dies deutet darauf hin, dass Fulvestrant als erste Behandlungsoption bei Patienten ohne viszerale Ausbreitung einen bedeutenden langfristigen Gesamtüberlebensvorteil bieten könnte. Die Befunde unterstreichen das Potenzial von Fulvestrant, bei Patienten ohne viszerale Metastasen einen wichtigen langfristigen Nutzen für das Gesamtüberleben zu erzielen.

Ein Problem könnte darin bestehen, dass sich die Studie auf Patienten mit metastasierter Erkrankung konzentrierte, die meist zuvor keine endokrine Behandlung erhalten hatten. Dies mag insbesondere für neu diagnostizierte Patienten mit metastasierter Erkrankung zutreffen. Es sollte jedoch berücksichtigt werden, dass vorbehandelte Patienten in der Regel zuerst eine endokrine Therapie erhalten.

In der gegenwärtigen klinischen Praxis werden trotz dieser Studienergebnisse in der Erstlinie meist CDK4/6-Inhibitoren zusammen mit einer endokrinen Therapie bevorzugt. Die Therapieauswahl richtet sich häufig danach, wie lange ein Patient zuvor einer endokrinen Behandlung ausgesetzt war.

Außerdem laufen Studien dazu, ob die Kombination eines Medikaments aus der Fulvestrant-Gruppe mit einem CDK4/6-Inhibitor wirksamer ist als die Kombination eines Aromatasehemmers mit einem CDK4/6-Inhibitor. Um die Auswahl der endokrinen Therapie und ihre mögliche Synergie mit CDK4/6-Inhibitoren vollständig zu verstehen, müssen die Ergebnisse dieser Studien abgewartet werden.

*

Erläuterung zur Abbildung: Die Abbildung des Artikels wurde von ChatGPT 4.0 mit folgender Anweisung erstellt: „Eine Gruppe von Wissenschaftlern schaut vor einem hellen Hintergrund eine Präsentation über Krebs an. Ein Aquarell.“