داتوپوتاماب دروکستکان در سرطان ریه دارای جهش EGFR و ALK

سرطان ریه غیرسلول‌کوچک (KHDAK) اکنون گروهی ناهمگون با ویژگی‌های ژنتیکی متفاوت دانسته می‌شود. در نزدیک به نیمی از بیماران، جهش‌های مختلف با ایجاد سرطان ارتباط نزدیک دارند و برای داروهای هوشمند هدفمند نیز مناسب‌اند. این موضوع ضمن افزایش گزینه‌ها، درمان را پیچیده می‌کند. بیماران ممکن است سال‌ها زنده بمانند، اما با مقاومت دارویی و پیشرفت سرطان، گزینه‌ها به‌وضوح کمتر می‌شوند. بنابراین، در بیمار دارای جهش قابل هدف‌گیری، یافتن درمان مؤثر برای خط‌های بعدی نیازی بزرگ است.

در 6 ژانویه 2025، Journal of Clinical Oncology مطالعه فاز II به نام TROPION-Lung05 از Sands و گروهش منتشر کرد که یافته‌های امیدوارکننده‌ای درباره داتوپوتاماب دروکستکان (Dato-DXd) در KHDAK پیشرفته ارائه داد؛ بیمارانی که پس از درمان هدفمند و شیمی‌درمانی پلاتینی پیشرفت کرده بودند.

داتوپوتاماب دروکستکان چیست؟

Dato-DXd یک کونژوگه آنتی‌بادی‌ـ‌دارو با محموله مهارکننده توپوایزومراز I و هدف‌گیری آنتی‌ژن سطحی تروفوبلاست-2 یا TROP2 است. TROP2 پروتئین سطح سلولی است که در سرطان‌های متعدد زیاد بیان می‌شود؛ ازاین‌رو Dato-DXd با هدف‌گرفتن سلول توموری بیان‌کننده TROP2، درمانی مؤثر ارائه می‌کند.

این دارو در سرطان‌های متعددی آزمایش می‌شود، اما تاکنون در هیچ مورد مصرفی تأیید FDA، سازمان غذا و داروی آمریکا، نگرفته است.

• موضوع مرتبط: PFS طولانی‌تر با Dato-DXd در سرطان پستان: مطالعه TROPION-Breast01

جزئیات TROPION-Lung05

در این مطالعه چندملیتی فاز II، بین مارس 2021 و دسامبر 2022، 137 بیمار وارد شدند. همه، هر 3 هفته یک‌بار 6 mg/kg از Dato-DXd دریافت کردند تا بیماری پیشرفت کند یا سمیت غیرقابل‌قبول ایجاد شود.

%71,5 شرکت‌کنندگان برای بیماری پیشرفته یا متاستاتیک، سه یا بیشتر خط درمان گرفته بودند.

در بیماران، %56,9 دارای EGFR جهش‌یافته و %24,8 دارای ALK بازآرایی‌شده بودند. معیار اصلی پیامد، میزان پاسخ عینی حاصل از بازبینی مرکزی مستقل و کور بود.

یافته‌های مهم

• میزان پاسخ عینی تأییدشده در همه بیماران، %35,8 با فاصله اطمینان [GA]: %27,8–%44,4 بود.

• در بیماران دارای جهش EGFR، میزان پاسخ %43,6 با GA: %32,4–%55,3 و در بازآرایی ALK، %23,5 با GA: %10,7–%41,2 بود.

• میزان کنترل بیماری در همه بیماران %78,8 بود؛ در جهش EGFR برابر %82,1 و در تغییر ALK برابر %73,5 اندازه‌گیری شد.

مدت پاسخ

میانه مدت پاسخ در همه پاسخ‌دهندگان 7,0 ماه (GA: 4,2–9,8 ماه) بود. در جهش EGFR، مقدار 7,0 ماه (GA: 4,2–10,2 ماه) و در بازآرایی ALK، مقدار 7,0 ماه (GA: 2,8–8,4 ماه) گزارش شد.

نمودارهای زیر نشان می‌دهند داتوپوتاماب دروکستکان در بسیاری از بیماران در حال ادامه درمان، کوچک‌شدن پایدار تومور ایجاد می‌کند و افراد با ویژگی ژنتیکی متفاوت، گرایش به پاسخ دارند.

(A) نمودار آبشاری (Waterfall Plot):

• محور Y: تغییر درصدی قطر تومور نسبت به آغاز (%).

• محور X: بیماران به‌صورت فردی ردیف شده‌اند.

• ستون‌ها میزان پاسخ بیمار را نشان می‌دهند:

  • CR (پاسخ کامل) – قرمز: بیمارانی که تومورشان کاملاً ناپدید شده است.
  • PR (پاسخ نسبی) – آبی: بیمارانی با کوچک‌شدن معنادار اندازه تومور، بیش از %30.
  • SD (بیماری پایدار) – نارنجی: بیمارانی بدون کوچک‌شدن یا رشد بارز تومور.
  • PD (بیماری پیش‌رونده) – خاکستری: بیمارانی با پیشرفت بیماری.
  • NE (غیرقابل ارزیابی) – آبی روشن: بیمارانی که پاسخشان ارزیابی نشده است.
  • علامت مثبت (+): بیمارانی را نشان می‌دهد که درمانشان هنوز ادامه دارد.

• دسته‌بندی تغییرات ژنتیکی: پایین نمودار، نوع تغییر ژنومی پیش از درمان، مانند جهش EGFR یا بازآرایی ALK، با بلوک رنگی نشان داده شده است.

(B) نمودار Wrestling یا نمودار تغییر بر پایه زمان:

• بخش بالا: CR و PR (پاسخ کامل یا نسبی) و کوچک‌شدن تومور در طول زمان در بیماران دارای این پاسخ‌ها.
• بخش پایین: SD (بیماری پایدار) و اندازه‌گیری بیماران دارای آن در طول زمان.
• محور Y: تغییر درصدی قطر تومور نسبت به آغاز.
• محور X: مدت درمان (ماه).
• پیکان زرد، بیمارانی را نشان می‌دهد که هنوز درمان می‌شوند.

این نمودارها نشان می‌دهند داتوپوتاماب دروکستکان در بسیاری از بیمارانِ در حال درمان، کوچک‌شدن پایدار تومور ایجاد می‌کند و ویژگی‌های ژنتیکی مختلف نیز گرایش به پاسخ دارند. به‌ویژه در بیمار با تغییر قابل هدف‌گیری مانند EGFR و ALK، پاسخ امیدبخش دیده می‌شود.

عوارض مرتبط با درمان

عوارض مرتبط با درمان چنین گزارش شدند:

• شایع‌ترین عوارض با هر درجه:

  • زخم دهان (%56,2)

  • تهوع (%54,7)

  • ریزش مو (%49,6)

  • بی‌اشتهایی (%20,4)

  • خستگی (%19,0)

• عوارض مرتبط با درمان با درجه ≥ 3 در %28,5 رخ داد و شایع‌ترین آن‌ها:

  • زخم دهان (%9,5)

  • تهوع (%2,2)

  • بی‌اشتهایی (%2,2)

• به دلیل عوارض، در هفت بیمار (%5,1) درمان قطع شد.

• بیماری بینابینی ریه یا پنومونیت مرتبط با درمان در پنج بیمار (%3,6) رخ داد و یک بیمار بر اثر آن جان باخت.

تفسیر

پژوهشگران گفتند Dato-DXd در این بیماران KHDAK پیشرفته یا متاستاتیکِ بسیار درمان‌شده، فعالیت ضدتوموری امیدوارکننده و پایداری داشت. میزان عوارض مرتبط با درمان با درجه ≥ 3 با مطالعات پیشین همخوان بود و نشانه ایمنی جدیدی دیده نشد. یافته‌ها نشان می‌دهند دارو ممکن است برای KHDAK با تغییر ژنتیکی قابل هدف‌گیری، گزینه جدید و امیدبخش باشد. اما عارضه بالقوه جدی مانند بیماری بینابینی ریه باید دقیق پایش شود.

این داده‌ها پیشرفتی مهم در درمان KHDAK پیشرفته‌اند. برای فهم بهتر اثربخشی و ایمنی، مطالعات فاز III در جمعیت بزرگ‌تر لازم است. بااین‌حال، اثر بالقوه بر کار بالینی از اکنون توجه زیادی گرفته و نتایج امیدبخش، گامی برای ارائه گزینه درمانی مهم به این بیماران دانسته می‌شوند.