حصل أفابريتينيب على موافقة FDA لعلاج الورم السدوي المعدي المعوي (GIST)

في 9 يناير 2020، اعتمدت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA)، لدى حاملي مستقبل عامل النمو ألفا المشتق من الصفائح (PDGFRA) بطفرة الإكسون 18، المصابين بـ النقيلي من المرض أو غير القابل لاستئصال الورم جراحيًا، من الورم السدوي المعدي المعوي (GIST) للمرضى البالغين هؤلاء، أفابريتينيب (Ayvakit) وهو الدواء الذي اعتمدته.

أفابريتينيب أول علاج معتمد لمرضى GIST ذوي طفرة الإكسون 18 في PDGFRA.

دُرست فعالية الدواء في NAVIGATOR، وهي دراسة متعددة المراكز أحادية الذراع مفتوحة التسمية، شملت مرضى ذوي طفرة PDGFRA D842V عددهم 38، ضمن مرضى GIST ذوي طفرة الإكسون 18 في PDGFRA وعددهم 43. وأُعطي المرضى في البداية أفابريتينيب 400 mg مرة يوميًا، ثم خُفض بسبب السمية (الآثار الجانبية) إلى الجرعة الفموية الموصى بها 300 mg مرة يوميًا. وتلقى المرضى أفابريتينيب حتى تقدم المرض أو سمية غير مقبولة. وكان مقياس نتيجة الفعالية الرئيسي معدل الاستجابة الإجمالي وهذا مقياسه. وكان مقياس الفعالية الإضافي مدة الاستجابة.

• لدى المرضى ذوي طفرة الإكسون 18 في PDGFRA، بلغ معدل الاستجابة الموضوعية % 84؛ وكانت % 7 كاملة و% 77 جزئية.
• للمجموعة الفرعية ذات طفرات PDGFRA D842V، بلغ معدل الاستجابة الموضوعية % 89؛ وكانت % 8 كاملة و% 82 جزئية.
• عند متابعة 10.6 أشهر، لم يُبلَغ وسيط مدة الاستجابة لأن أكثر من نصف المرضى استمروا في الاستجابة للعلاج.
• لدى المستجيبين ذوي طفرات الإكسون 18، كانت لدى % 61 استجابة استمرت 6 أشهر أو أكثر.

لدى متلقي أفابريتينيب، الأكثر شيوعًا (≥% 20) من الآثار الجانبية هي الوذمة والغثيان والتعب / الوهن والاضطراب الإدراكي والقيء ونقص الشهية والإسهال وتغير لون الشعر وزيادة الدمع وألم البطن والإمساك والطفح والدوار.

الموصى به من أفابريتينيب من حيث الجرعة، هو 300 mg فمويًا مرة يوميًا على معدة فارغة، قبل الطعام بساعة على الأقل وبعده بساعتين.

*

للمزيد من القراءة

ما الورم السدوي المعدي المعوي (GIST)، وكيف يُعالج؟

رغم أن الأورام السدوية المعدية المعوية (GIST) نادرة، فهي من أشيع السرطانات الميزنشيمية بحدوث عالمي سنوي قدره 10-15 حالة لكل مليون. وينشأ GIST من خلايا Cajal الخلالية، أساسًا في السبيل المعدي المعوي (GI)، ومعظمه في المعدة (% 60).

تُصوَّر أدناه الأعضاء التي تظهر فيها الأورام السدوية المعدية المعوية ونسب وجودها.

يعتمد التشخيص المرضي على الخصائص الشكلية والتقنيات المساعدة مثل الكيمياء النسيجية المناعية والبيولوجيا الجزيئية. وأكثر من % 95 من GIST إيجابي بقوة وبصورة واسعة لـ CD117 (c-KIT) (KIT إيجابي). ودُرس، خصوصًا في GIST السلبي لـ KIT، عدد من الجديد من الكيمياء النسيجية المناعية (IHC) لتحسين دقة التشخيص، وهو المؤشر وما يتعلق به. ومن بينها، DOG1 (Discovered Gist-1) مؤشر شديد الحساسية يمكنه بنجاح تحديد معظم GIST الإيجابي لـ KIT وما يصل إلى ثلث الأورام السلبية له.

أهم العوامل الإنذارية (مسار المرض) المحددة لإمكان خباثة GIST هي حجم الورم (إذا كان 5> cm، إنذار سيئ)، وعدد ما يقع لكل مساحة 5 مليمترات مربعة من الانقسام المتساوي وموضع الورم. وحديثًا، وُصف تمزق الورم (تبعثره) عاملًا إنذاريًا سلبيًا إضافيًا.

البيولوجيا الجزيئية أداة مهمة لأنها قد تساعد تأكيد التشخيص، ولقيمتها الإنذارية والتنبؤية بشأن حساسية المرض للعلاجات الموجهة. وقد توجد في معظم GIST طفرات منشِّطة تشمل جين KIT أو مستقبل عامل النمو ألفا المشتق من الصفائح (PDGFRA). ونحو % 60-85من GIST إيجابي لطفرات KIT.

من GIST، عدد 5-10 إيجابي لطفرات PDGFRA ويرتبط عادةً بأورام معدية موضّعة. ومن طفرات PDGFRA، فإن % 65-75 في الإكسون 18 هي طفرة D842V.

نظرة عامة إلى التلوين النسيجي المناعي والتحليل الوراثي للأورام السدوية المعدية المعوية (GIST):

الحد الأزرق المتقطع يُظهر GIST ذا CD117 / DOG1 +. والحد البرتقالي الحاد يُظهر GIST ذا طفرات KIT / PDGFRA. وتقسم الخطوط السوداء المتقطعة GIST بحسب الطفرات الجسدية وطفرات الخط الإنتاشي وهذا أساس تقسيمها.

تمثل GIST حالات مهمة واستثنائية لفهم البيولوجيا الجزيئية للسرطانات الصلبة. ومثبط KIT، وهو إيماتينيب، غيّر المسار الطبيعي لسرطان صلب (عضو) تغييرًا جذريًا، وهو من تاريخ السرطان إحدى محطاته المهمة. وتعتمد فعالية أدوية فئة مثبطات كيناز التيروزين (TKI) مثل إيماتينيب بدرجة كبيرة على طفرات معينة في جيني KIT وPDFRA. وفعلًا، مثبطات كيناز التيروزين علاج معتاد لـ GIST الإيجابي لـ KIT، وبأفابريتينيب أصبح كذلك للإيجابي لطفرة PDGFRA أيضًا. ومع اقتراب اعتماد TKI جديدة وأكثر فعالية، سيزداد دور الملف الجزيئي في اختيار أفضل علاج.

نحو % 10 من البالغين و% 85 من GIST الأطفال لا يُظهر طفرة في أي من الجينين، لذلك تُسمى «GIST من النمط البري». ووُصفت في هذه الأورام تغيرات وراثية متنوعة، منها تنشيط طفرة BRAF أو تعطيل طفرات NF1 أو الجينات المرمزة لمكونات المعقد الإنزيمي نازعة هيدروجين السكسينات (SDH)، واندماجات جينية تشمل الكيناز NTRK3. وطيف السلوك السريري لـ GIST البري متنوع، لكن حتى في المرض النقيلي يشيع التقدم البطيء.

كيف يُعالج GIST؟

عند تخطيط علاج الأورام السدوية المعدية المعوية، تؤخذ مرحلة المرض وعوامل الخطر أساسًا في الحسبان. وفي الصورة الأولى أدناه، لخصنا خوارزميات علاج GIST في «المرحلة المبكرة / المتقدمة موضعيًا». ولأن أفابريتينيب غير معتمد لـ GIST المبكر، لم يتغير نهج العلاج لهذه المرحلة.

*

في الصورة الثانية، «المرحلة المتقدمة / النقيلية»، لخصنا خوارزميات علاج GIST «قبل أفابريتينيب».

*

في الصورة الثالثة، «المرحلة المتقدمة / النقيلية»، لخصنا خوارزميات علاج GIST «بعد أفابريتينيب والمحتملة مستقبلًا».