Qastrointestinal stromal şişin (GIST) müalicəsi üçün avapritinib FDA təsdiqi aldı

9 yanvar 2020-ci ildə ABŞ Qida və Dərman İdarəsi (FDA), trombosit mənşəli böyümə faktoru reseptoru alfa (PDGFRA) ekzon 18 mutasiyası olan, metastatik mərhələli və ya şişi cərrahi yolla çıxarıla bilməyən qastrointestinal stromal şişli (GIST) yetkin xəstələr üçün avapritinib (Ayvakit) adlı dərmanı təsdiqlədi.

Avapritinib PDGFRA ekzon 18 mutasiyası olan GIST xəstələri üçün təsdiqlənən ilk müalicədir.

PDGFRA D842V mutasiyalı 38 xəstə də daxil olmaqla PDGFRA ekzon 18 mutasiyası daşıyan GIST-li 43 xəstəni əhatə edən çoxmərkəzli, təkqollu, açıq etiketli NAVIGATOR tədqiqatında bu dərmanın effektivliyi araşdırılıb. Klinik tədqiqatda əvvəlcə xəstələrə gündə bir dəfə 400 mg avapritinib verilib, daha sonra toksiklik, yəni yan təsirlər səbəbindən gündə bir dəfə ağızdan qəbul üçün tövsiyə olunan 300 mg dozaya endirilib. Xəstələr xəstəlik irəliləyənədək və ya qəbuledilməz toksiklik yarananadək avapritinib qəbul ediblər. Əsas effektivlik nəticə göstəricisi ümumi cavab faizi idi. Əlavə effektivlik nəticə meyarı cavabın davametmə müddəti idi.

• PDGFRA ekzon 18 mutasiyası olan xəstələrdə obyektiv cavab faizi % 84; tam cavab % 7, qismən cavab isə % 77 olub.
• PDGFRA D842V mutasiyalı xəstələr altqrupunda obyektiv cavab faizi % 89; tam cavab % 8, qismən cavab isə % 82 olub.
• 10.6 aylıq izləmədə xəstələrin yarısından çoxu müalicəyə cavab verməyə davam etdiyinə görə median cavab müddətinə çatılmayıb.
• Ekzon 18 mutasiyalı və cavab verən xəstələrin % 61-ində cavab 6 ay və ya daha çox davam edib.

Avapritinib qəbul edən xəstələrdə ən geniş yayılmış (≥% 20) yan təsirlər ödem, ürəkbulanma, yorğunluq/asteniya, koqnitiv pozuntu, qusma, iştahanın azalması, ishal, saç rənginin dəyişməsi, göz yaşarmasının artması, qarın ağrısı, qəbizlik, səpki və başgicəllənmədir.

Avapritinibin tövsiyə olunan dozası, acqarına gündə bir dəfə, yeməkdən ən azı bir saat əvvəl və iki saat sonra ağızdan 300 mg-dır.

*

ƏLAVƏ OXU

Qastrointestinal stromal şiş (GIST) nədir, necə müalicə olunur?

Qastrointestinal stromal şişlər (GIST) nadir şişlərdən olsa da, dünyada illik tezliyi milyonda 10-15 hal olan ən geniş yayılmış mezenximal xərçənglərdəndir. GIST əsasən qastrointestinal (GI) yolda Cajalın interstisial hüceyrələrindən yaranır, əksəriyyəti mədədə yerləşir (% 60).

Aşağıda qastrointestinal stromal şişlərin bədənin hansı orqanlarında hansı nisbətdə görüldüyü təsvir olunub.

Patoloji diaqnoz morfoloji xüsusiyyətlərə və immunohistokimya, molekulyar biologiya kimi köməkçi üsullara əsaslanır. GIST-lərin % 95-indən çoxu CD117 (c-KIT) üçün güclü və geniş müsbətlik göstərir (KIT-müsbət). Xüsusilə KIT-mənfi GIST-lərdə diaqnostik dəqiqliyi artırmaq üçün bir neçə yeni immunohistokimyəvi (IHC) marker araşdırılıb. Bunlar arasında DOG1 (Discovered Gist-1) KIT-müsbət GIST-lərin əksəriyyətini və KIT-mənfi şişlərin üçdə birinədək hissəsini uğurla müəyyən edə bilən yüksək həssaslıqlı markerdir.

GIST-lərin bədxassəli potensialını müəyyən edən ən mühüm proqnostik, yəni xəstəliyin gedişatına aid amillər şişin ölçüsü (5> cm olduqda pis proqnoz), 5 kvadrat millimetrlik sahəyə düşən mitoz sayı və şişin yerləşməsidir. Son vaxtlarda şişin rupturası, yəni dağılması əlavə mənfi proqnostik amil kimi müəyyən edilib.

Molekulyar biologiya mühüm vasitədir, çünki diaqnozun təsdiqinə, həmçinin xəstəliyin hədəfə yönəlmiş müalicələrə həssaslığına dair proqnostik və prediktiv dəyəri ilə kömək edə bilər. GIST-lərin çoxunda KIT və ya trombosit mənşəli böyümə faktoru reseptoru alfa (PDGFRA) genlərini əhatə edən aktivləşdirici mutasiyalar tapıla bilər. GIST-lərin təxminən % 60-85-i KIT mutasiyaları baxımından müsbətdir.

GIST-lərin 5-10-u PDGFRA mutasiyaları baxımından müsbətdir və adətən lokallaşmış mədə şişləri ilə əlaqəlidir. PDGFRA mutasiyalarının % 65-75-i ekzon 18-dəki D842V mutasiyasıdır.

Qastrointestinal stromal şişlərdə (GIST) immunohistokimyəvi boyanma və genetik təhlilə ümumi baxış:

Mavi kəsik sərhəd CD117 / DOG1 + GIST-ləri göstərir. Narıncı kəskin sərhəd KIT / PDGFRA mutasiyalı GIST-ləri göstərir. Qara kəsik xətlər GIST-ləri somatik və germinal xətt mutasiyalarına ayırır.

GIST-lər solid xərçənglərin molekulyar biologiyasını anlamaq üçün mühüm və müstəsna hallardır. KIT inhibitoru imatinib, solid, yəni orqan xərçənginin təbii gedişini kökündən dəyişib və xərçəng tarixinin mühüm dönüş nöqtələrindən biridir. İmatinib kimi tirozin kinaza inhibitoru (TKI) sinfindən dərmanların aktivliyi əsasən KIT və PDFRA genlərindəki müəyyən mutasiyalardan asılıdır. Həqiqətən, tirozin kinaza inhibitorları KIT-müsbət GIST-lər üçün standart müalicədir və avapritiniblə PDGFRA mutasiyası müsbət olanlar üçün də standart olub. Yeni və daha aktiv TKI-lərin yaxınlaşan təsdiqi ilə molekulyar profil ən yaxşı müalicənin seçimində getdikcə daha mühüm olacaq.

Yetkinlərin təxminən % 10-u və pediatrik GIST-lərin % 85-i hər iki gendə də mutasiya göstərmir və buna görə “wild (vəhşi) tip GIST-lər” kimi müəyyən edilir. Bu şişlərdə BRAF-ı aktivləşdirən, NF1-i inaktivləşdirən mutasiyalar, suksinat dehidrogenaza (SDH) ferment kompleksinin komponentlərini kodlayan genlərdə dəyişikliklər və kinaza NTRK3-ü əhatə edən gen birləşmələri daxil olmaqla bir sıra genetik dəyişiklik təsvir edilib. Vəhşi tip GIST-lərin klinik davranış spektri dəyişkəndir, lakin metastatik xəstəlikdə belə yavaş irəliləmə geniş yayılıb.

GIST necə müalicə olunur?

Qastrointestinal stromal şişlərin müalicəsi planlaşdırılarkən əsasən xəstəliyin mərhələsi və risk amilləri nəzərə alınır. Aşağıdakı ilk təsvirdə “erkən / yerli olaraq irəliləmiş mərhələ” GIST-lərin müalicə alqoritmlərini xülasə etdik. Avapritinib erkən mərhələ GIST-də təsdiqlənmədiyinə görə bu mərhələ üçün müalicə yanaşması dəyişməyib.

*

İkinci təsvirdə “irəliləmiş / metastatik mərhələ” GIST-lərin “avapritinibdən əvvəlki” müalicə alqoritmlərini xülasə etdik.

*

Üçüncü təsvirdə “irəliləmiş / metastatik mərhələ” GIST-lərin “avapritinibdən sonrakı və gələcəkdə mümkün” müalicə alqoritmlərini xülasə etdik.