آواپریتینیب برای درمان تومور استرومایی دستگاه گوارش (GIST) تأیید FDA گرفت

در 9 ژانویه 2020 سازمان غذا و داروی آمریکا (FDA)، برای بزرگسالان دارای جهش اگزون 18 گیرنده آلفای عامل رشد مشتق از پلاکت (PDGFRA)، با متاستاتیک بودن مرحله یا غیرقابل برداشت بودن تومور با جراحی و تومور استرومایی دستگاه گوارش (GIST) در بیماران بزرگسال، داروی آواپریتینیب (Ayvakit) را تأیید کرد.

آواپریتینیب نخستین درمان تأییدشده برای بیماران GIST دارای جهش اگزون 18 PDGFRA است.

اثربخشی دارو در NAVIGATOR، مطالعه‌ای چندمرکزی، تک‌بازویی و برچسب‌باز، بررسی شد که بیماران دارای جهش PDGFRA D842V شامل 38 نفر و جهش اگزون 18 PDGFRA در مجموع 43 بیمار مبتلا به GIST را دربر داشت. در مطالعه بالینی ابتدا بیماران روزانه یک بار 400 mg آواپریتینیب دریافت کردند و سپس به دلیل سمیت (عوارض جانبی) به دوز پیشنهادی خوراکی روزانه یک بار 300 mg کاهش داده شد. بیماران تا پیشرفت بیماری یا سمیت غیرقابل قبول آواپریتینیب دریافت کردند. معیار اصلی پیامد اثربخشی، میزان پاسخ کلی بود. معیار اضافی پیامد اثربخشی، مدت پاسخ بود.

• در بیماران دارای جهش اگزون 18 PDGFRA، میزان پاسخ عینی % 84 بود؛ % 7 پاسخ کامل و % 77 پاسخ نسبی داشتند.
• در زیرگروه بیماران دارای جهش‌های PDGFRA D842V، میزان پاسخ عینی % 89 بود؛ % 8 پاسخ کامل و % 82 پاسخ نسبی وجود داشت.
• در پیگیری 10.6 ماهه، چون بیش از نیمی از بیماران همچنان به درمان پاسخ می‌دادند، میانه مدت پاسخ حاصل نشد.
• در افراد دارای جهش اگزون 18، از بیماران پاسخ‌دهنده % 61 پاسخی با دوام 6 ماه یا بیشتر داشتند.

در بیماران دریافت‌کننده آواپریتینیب شایع‌ترین (≥% 20) عوارض جانبی شامل ورم، تهوع، خستگی / ضعف، اختلال شناختی، استفراغ، کاهش اشتها، اسهال، تغییر رنگ مو، افزایش اشک‌ریزش، درد شکم، یبوست، بثورات و سرگیجه هستند.

آواپریتینیب با دوزپیشنهادی خوراکی 300 mg، روزانه یک بار با معده خالی، دست‌کم یک ساعت پیش و دو ساعت پس از غذا مصرف می‌شود.

*

مطالعه بیشتر

تومور استرومایی دستگاه گوارش (GIST) چیست و درمان آن چگونه است؟

تومورهای استرومایی دستگاه گوارش (GIST) هرچند از تومورهای نادرند، با بروز سالانه جهانی 10-15 مورد در هر میلیون نفر، از شایع‌ترین سرطان‌های مزانشیمی هستند. GIST از سلول‌های بینابینی کاخال و عمدتاً در دستگاه گوارش (GI) منشأ می‌گیرد و بیشتر موارد در معده قرار دارند (% 60).

در پایین نشان داده شده است تومورهای استرومایی دستگاه گوارش در کدام اندام‌های بدن و با چه نسبتی مشاهده می‌شوند.

تشخیص آسیب‌شناختی بر ویژگی‌های ریخت‌شناختی و روش‌های کمکی مانند ایمونوهیستوشیمی و زیست‌شناسی مولکولی استوار است. بیش از % 95 GISTها برای CD117 (c-KIT) به‌شدت و به‌طور گسترده مثبت‌اند (KIT مثبت). به‌ویژه برای افزایش دقت تشخیصی در GISTهای KIT منفی، چند نشانگر جدید ایمونوهیستوشیمی (IHC) نشانگر بررسی شده‌اند. در میان آن‌ها DOG1 (Discovered Gist-1) نشانگری بسیار حساس است که می‌تواند بیشتر GISTهای KIT مثبت و تا یک‌سوم تومورهای KIT منفی را با موفقیت شناسایی کند.

مهم‌ترین عوامل پیش‌آگهی (سیر بیماری) تعیین‌کننده قابلیت بدخیمی GISTها، اندازه تومور (اگر 5> cm باشد پیش‌آگهی نامطلوب)، در هر 5 میلی‌متر مربع تعداد میتوز و محل تومور هستند. اخیراً پارگی (پراکنده شدن) تومور به‌عنوان عامل اضافی پیش‌آگهی نامطلوب تعریف شده است.

زیست‌شناسی مولکولی ابزار مهمی است، زیرا می‌تواند به تأیید تشخیص و به ارزش پیش‌آگهی و پیش‌بینی‌کننده آن درباره حساسیت بیماری به درمان‌های هدفمند کمک کند. در بیشتر GISTها جهش‌های فعال‌کننده شامل ژن KIT یا گیرنده آلفای عامل رشد مشتق از پلاکت (PDGFRA) ممکن است یافت شوند. حدود % 60-85GISTها از نظر جهش KIT مثبت هستند.

از GISTها، 5-10 دارای جهش PDGFRA هستند و معمولاً با تومورهای موضعی معده ارتباط دارند. از جهش‌های PDGFRA، % 65-75 در اگزون 18 جهش D842V هستند.

مروری بر رنگ‌آمیزی ایمونوهیستوشیمی و تحلیل ژنتیکی در تومورهای استرومایی دستگاه گوارش (GIST):

مرز خط‌چین آبی GISTهای CD117 / DOG1 + را نشان می‌دهد. مرز واضح نارنجی GISTهای دارای جهش KIT / PDGFRA را نشان می‌دهد. خطوط سیاه خط‌چین، GISTها را براساس جهش‌های سوماتیک و رده زایا جدا می‌کنند.

GISTها نمونه‌های مهم و استثنایی برای درک زیست‌شناسی مولکولی سرطان‌های جامد هستند. مهارکننده KIT، ایماتینیب، سیر طبیعی یک سرطان جامد (اندامی) را اساساً تغییر داده و یکی از نقاط عطف مهم تاریخ سرطان است. فعالیت داروهای گروه مهارکننده تیروزین کیناز (TKI) مانند ایماتینیب تا حد زیادی به جهش‌های مشخص در ژن‌های KIT و PDFRA بستگی دارد. در واقع مهارکننده‌های تیروزین کیناز درمان استاندارد GISTهای KIT مثبت‌اند و با آواپریتینیب برای موارد PDGFRA مثبت نیز استاندارد شده‌اند. با نزدیک شدن تأیید TKIهای جدید و فعال‌تر، نمایه مولکولی برای انتخاب بهترین درمان اهمیت روزافزونی پیدا خواهد کرد.

حدود % 10 GISTهای بزرگسالان و % 85 موارد کودکان در هیچ‌یک از دو ژن جهش ندارند و بنابراین «GIST نوع وحشی» نامیده می‌شوند. در این تومورها مجموعه‌ای از تغییرات ژنتیکی توصیف شده، از جمله جهش فعال‌کننده BRAF، جهش غیرفعال‌کننده NF1 یا ژن‌های کدکننده اجزای مجموعه آنزیمی سوکسینات دهیدروژناز (SDH)، و همجوشی‌های ژنی شامل کیناز NTRK3. طیف رفتار بالینی GISTهای نوع وحشی متغیر است، اما حتی در بیماری متاستاتیک نیز پیشرفت آهسته شایع است.

درمان GIST چگونه است؟

هنگام برنامه‌ریزی درمان تومورهای استرومایی دستگاه گوارش، اساساً مرحله بیماری و عوامل خطر در نظر گرفته می‌شوند. در تصویر نخست پایین، الگوریتم‌های درمان GIST در «مرحله اولیه / ناحیه‌ای پیشرفته» را خلاصه کرده‌ایم. چون آواپریتینیب در GIST مرحله اولیه تأیید نشده است، رویکرد درمان این مرحله تغییر نکرده است.

*

در تصویر دوم، الگوریتم‌های درمان GIST در «مرحله پیشرفته / متاستاتیک» را «پیش از آواپریتینیب» خلاصه کرده‌ایم.

*

در تصویر سوم، الگوریتم‌های درمان GIST در «مرحله پیشرفته / متاستاتیک» را «پس از آواپریتینیب و احتمالات آینده» خلاصه کرده‌ایم.