გასტროინტესტინური სტრომული სიმსივნის (GIST) სამკურნალოდ ავაპრიტინიბმა FDA-ს დამტკიცება მიიღო

9 იანვარს, 2020 წელს აშშ-ის სურსათისა და წამლის სააგენტომ (FDA), თრომბოციტული ზრდის ფაქტორის ალფა რეცეპტორის (PDGFRA) ეგზონ 18 მუტაციის მქონე, მეტასტაზური ან ქირურგიულად არამოსაცილებელი გასტროინტესტინური სტრომული სიმსივნის (GIST) მქონე ზრდასრულებისთვის ავაპრიტინიბი (Ayvakit) დაამტკიცა.

ავაპრიტინიბი PDGFRA ეგზონ 18 მუტაციის მქონე GIST-ის პირველი დამტკიცებული მკურნალობაა.

PDGFRA D842V-ის 38 პაციენტის ჩათვლით PDGFRA ეგზონ 18 მუტაციის GIST-ის 43 პაციენტში ეფექტიანობა მრავალცენტრულ ერთჯგუფიან ღია NAVIGATOR კვლევაში შეისწავლეს. თავდაპირველად დღეში ერთხელ 400 mg ეძლეოდათ, შემდეგ ტოქსიკურობის გამო რეკომენდებულ პერორალურ 300 mg-მდე შემცირდა. იღებდნენ პროგრესირებამდე ან მიუღებელ ტოქსიკურობამდე. მთავარი ეფექტიანობის მაჩვენებელი იყო საერთო პასუხის მაჩვენებელი . დამატებითი საზომი პასუხის ხანგრძლივობა იყო.

• PDGFRA ეგზონ 18 მუტაციისას ობიექტური პასუხი % 84 იყო: % 7 სრული და % 77 ნაწილობრივი.
• PDGFRA D842V ქვეჯგუფში პასუხი % 89 იყო: % 8 სრული და % 82 ნაწილობრივი.
• 10.6 თვის დაკვირვებისას პასუხის მედიანა ვერ მიიღეს, რადგან ნახევარზე მეტი პასუხს აგრძელებდა.
• ეგზონ 18 მუტაციის მოპასუხეთა % 61-ს 6-თვიანი ან უფრო ხანგრძლივი პასუხი ჰქონდა.

ავაპრიტინიბის ყველაზე ხშირი (≥% 20) გვერდითი მოვლენებია შეშუპება, გულისრევა, დაღლილობა / ასთენია, კოგნიტური დარღვევა, ღებინება, მადის კლება, დიარეა, თმის ფერის ცვლილება, ცრემლდენა, მუცლის ტკივილი, შეკრულობა, გამონაყარი და თავბრუსხვევა.

ავაპრიტინიბის რეკომენდებული დოზაა, უზმოზე დღეში ერთხელ, ჭამამდე სულ მცირე ერთი საათით და ჭამის შემდეგ ორი საათით, პერორალურად 300 mg.

*

დამატებითი საკითხავი

რა არის GIST და როგორია მკურნალობა?

გასტროინტესტინური სტრომული სიმსივნე (GIST) იშვიათია, თუმცა წელიწადში მილიონზე 10-15 შემთხვევით ყველაზე ხშირ მეზენქიმურ კიბოებს მიეკუთვნება. წარმოიშობა კახალის ინტერსტიციული უჯრედებიდან, უმთავრესად კუჭ-ნაწლავის (GI) გზაში; უმეტესობა კუჭშია (% 60).

ქვემოთ ნაჩვენებია ორგანოებში გავრცელების წილები.

დიაგნოზი მორფოლოგიასა და დამხმარე იმუნოჰისტოქიმიასა და მოლეკულურ ბიოლოგიას ეფუძნება. GIST-ის % 95-ზე მეტი CD117-ზე (c-KIT) ძლიერ და ფართოდ დადებითია (KIT-დადებითი). განსაკუთრებით KIT-უარყოფითებში სიზუსტის გასაზრდელად ახალი იმუნოჰისტოქიმიური (IHC) მარკერები შეისწავლეს. მათ შორის DOG1 (Discovered Gist-1) მაღალი მგრძნობელობისაა და KIT-დადებითთა უმეტესობასა და უარყოფითთა მესამედამდე წარმატებით ადგენს.

ავთვისებიანობის უმნიშვნელოვანესი პროგნოზული ფაქტორებია ზომა (5> cm ცუდი პროგნოზია), 5 კვადრატულ მილიმეტრზე მიტოზის რაოდენობა და ადგილი. ბოლო დროს რღვევა (დაშლა) დამატებით უარყოფით ფაქტორად დასახელდა.

მოლეკულური ბიოლოგია მნიშვნელოვანია დიაგნოზის დასადასტურებლად და მიზნობრივი მკურნალობის მგრძნობელობის პროგნოზულ-პრედიქციული შეფასებისთვის. უმეტესობაში KIT ან PDGFRA გენების გამააქტიურებელი მუტაციებია. დაახლოებით % 60-85 KIT-მუტაციადადებითია.

GIST-ის 5-10 PDGFRA-მუტაციადადებითია და ჩვეულებრივ ლოკალიზებულ კუჭის სიმსივნეს უკავშირდება. ამ მუტაციების % 65-75 ეგზონ 18-ის D842V მუტაციაა.

GIST-ის იმუნოჰისტოქიმიური შეღებვისა და გენეტიკური ანალიზის მიმოხილვა:

ლურჯი წყვეტილი საზღვარი CD117 / DOG1 + GIST-ს აჩვენებს. ნარინჯისფერი მკვეთრი საზღვარი KIT / PDGFRA-მუტირებულებს აჩვენებს. შავი წყვეტილი ხაზები სომატურ და ჩანასახოვან მუტაციებად ყოფს.

GIST სოლიდური კიბოს მოლეკულური ბიოლოგიის გაგების მნიშვნელოვანი გამორჩეული მაგალითია. KIT ინჰიბიტორმა იმატინიბმა, ორგანული კიბოს ბუნებრივი მიმდინარეობა რადიკალურად შეცვალა და კიბოს ისტორიის ერთ-ერთი გარდამტეხი მომენტია. იმატინიბის მსგავსი ტიროზინკინაზის ინჰიბიტორების (TKI) მოქმედება KIT და PDFRA-ის კონკრეტულ მუტაციებზეა დამოკიდებული. KIT-დადებით GIST-ში ისინი სტანდარტია, ავაპრიტინიბით კი PDGFRA-დადებითშიც სტანდარტი გახდა. ახალი აქტიური TKI-ების მოსალოდნელი დამტკიცებით მოლეკულური პროფილი საუკეთესო არჩევანისთვის უფრო მნიშვნელოვანი გახდება.

ზრდასრულთა დაახლოებით % 10 და ბავშვთა GIST-ის % 85 ორივე გენში მუტაციის გარეშეა და „wild (ველური) ტიპი“ ეწოდება. აღწერილია BRAF-ის აქტივაცია, NF1-ის ინაქტივაცია, სუქცინატდეჰიდროგენაზას (SDH) კომპლექსის გენების ცვლილებები და NTRK3 კინაზის გენური შერწყმები. კლინიკური ქცევა ცვალებადია, თუმცა მეტასტაზური დაავადებაც ხშირად ნელა პროგრესირებს.

როგორ მკურნალობენ GIST-ს?

გეგმაში უმთავრესად სტადია და რისკფაქტორები ითვლება. პირველ სურათზე „ადრეული / ადგილობრივად გავრცელებული სტადიის“ ალგორითმია. ავაპრიტინიბი ადრეულ GIST-ში დამტკიცებული არ არის, ამიტომ მიდგომა უცვლელია.

*

მეორე სურათზე „შორსწასული / მეტასტაზური სტადიის“ GIST-ის „ავაპრიტინიბამდე“ ალგორითმია.

*

მესამე სურათზე „შორსწასული / მეტასტაზური სტადიის“ GIST-ის „ავაპრიტინიბის შემდეგ და შესაძლო მომავლის“ ალგორითმია.