Avapritinib a primit aprobarea FDA pentru tratamentul tumorii stromale gastrointestinale (GIST)

La 9 ianuarie 2020, Administrația pentru Alimente și Medicamente din SUA (FDA) a aprobat, pentru pacienții adulți cu o mutație în exonul 18 al receptorului alfa al factorului de creștere derivat din trombocite (PDGFRA), în stadiu metastatic sau cu tumora imposibil de îndepărtat chirurgical, diagnosticați cu tumoră stromală gastrointestinală (GIST) , medicamentul avapritinib (Ayvakit).

Avapritinib este primul tratament aprobat pentru pacienții cu GIST care prezintă o mutație PDGFRA în exonul 18.

Eficacitatea acestui medicament a fost investigată în NAVIGATOR, un studiu multicentric, cu un singur braț, deschis, care a inclus 43 de pacienți cu GIST și mutații PDGFRA în exonul 18, dintre care 38 aveau mutația PDGFRA D842V. În studiul clinic, pacienții au primit inițial avapritinib 400 mg o dată pe zi, apoi doza a fost redusă, din cauza toxicității (reacțiilor adverse), la doza orală recomandată de 300 mg o dată pe zi. Pacienții au primit avapritinib până la progresia bolii sau apariția unei toxicități inacceptabile. Principalul criteriu de evaluare a eficacității a fost rata răspunsului global. Un criteriu suplimentar de evaluare a eficacității a fost durata răspunsului.

• La pacienții cu mutații PDGFRA în exonul 18, rata răspunsului obiectiv a fost 84%; răspunsul complet a fost 7%, iar răspunsul parțial 77%.
• În subgrupul pacienților cu mutații PDGFRA D842V, rata răspunsului obiectiv a fost 89%; răspunsul complet a fost 8%, iar răspunsul parțial 82%.
• La urmărirea de 10,6 luni, durata mediană a răspunsului nu fusese atinsă, deoarece mai mult de jumătate dintre pacienți continuau să răspundă la tratament.
• La 61% dintre pacienții cu mutații în exonul 18 care au răspuns, răspunsul a durat cel puțin 6 luni.

Cele mai frecvente (≥20%) reacții adverse la pacienții care au primit avapritinib sunt edemul, greața, oboseala/astenia, afectarea cognitivă, vărsăturile, scăderea apetitului, diareea, schimbarea culorii părului, lăcrimarea crescută, durerea abdominală, constipația, erupțiile cutanate și amețeala.

Pentru avapritinib, dozarecomandată este de 300 mg oral o dată pe zi, pe stomacul gol, cu cel puțin o oră înainte și două ore după masă.

*

LECTURĂ SUPLIMENTARĂ

Ce este tumora stromală gastrointestinală (GIST) și cum se tratează?

Deși se numără printre tumorile rare, tumorile stromale gastrointestinale (GIST) sunt unele dintre cele mai frecvente cancere mezenchimale, cu o incidență globală anuală de 10-15 cazuri la un milion de persoane. GIST provin din celulele interstițiale Cajal, în principal din tractul gastrointestinal (GI), majoritatea fiind localizate în stomac (60%).

Mai jos este ilustrată distribuția tumorilor stromale gastrointestinale în diferitele organe, împreună cu proporțiile corespunzătoare.

Diagnosticul anatomopatologic se bazează pe caracteristicile morfologice și pe tehnici auxiliare, precum imunohistochimia și biologia moleculară. Peste 95% dintre GIST prezintă pozitivitate intensă și difuză pentru CD117 (c-KIT) (KIT pozitive). Pentru a îmbunătăți precizia diagnosticului, în special în GIST KIT-negative, au fost cercetați mai mulți markeri noi de imunohistochimie (IHC). Printre aceștia, DOG1 (Discovered Gist-1) este un marker foarte sensibil, care poate identifica majoritatea GIST KIT-pozitive și până la o treime dintre tumorile KIT-negative.

Cei mai importanți factori prognostici (privind evoluția bolii) care determină potențialul malign al GIST sunt dimensiunea tumorii (prognostic nefavorabil dacă 5> cm) și numărul de diviziuni pe o suprafață de 5 milimetri pătrați, adică mitoze numărul de diviziuni, precum și localizarea tumorii. Recent, ruptura tumorală (dezintegrarea) a fost definită ca un factor prognostic nefavorabil suplimentar.

Biologia moleculară este un instrument important, deoarece poate ajuta la confirmarea diagnosticului și are valoare prognostică și predictivă privind sensibilitatea bolii la tratamentele țintite. În majoritatea GIST se pot identifica mutații activatoare în genele KIT sau în gena receptorului alfa al factorului de creștere derivat din trombocite (PDGFRA). Aproximativ 60-85%dintre GIST sunt pozitive pentru mutații KIT.

Dintre GIST, 5-10 sunt pozitive pentru mutații PDGFRA și sunt de obicei asociate cu tumori gastrice localizate. Dintre mutațiile PDGFRA, 65-75% sunt mutații D842V în exonul 18.

Prezentare generală a colorării imunohistochimice și a analizei genetice în tumorile stromale gastrointestinale (GIST):

Conturul albastru întrerupt indică GIST CD117 / DOG1 +. Conturul portocaliu bine delimitat indică GIST cu mutații KIT / PDGFRA. Liniile negre întrerupte separă GIST în funcție de mutații somatice și ale liniei germinale.

GIST reprezintă cazuri importante și excepționale pentru înțelegerea biologiei moleculare a cancerelor solide. Inhibitorul KIT imatiniba schimbat radical evoluția naturală a unui cancer solid (de organ) și reprezintă unul dintre momentele de cotitură importante ale istoriei cancerului. Activitatea medicamentelor din clasa inhibitorilor de tirozin-kinază (TKI), precum imatinib, depinde în mare măsură de anumite mutații din genele KIT și PDFRA. Într-adevăr, inhibitorii de tirozin-kinază reprezintă tratamentul standard pentru GIST KIT-pozitive, iar odată cu avapritinib au devenit standard și pentru cele pozitive pentru mutații PDGFRA. Odată cu apropiata aprobare a unor TKI noi și mai activi, profilul molecular va deveni tot mai important pentru alegerea celui mai bun tratament.

Aproximativ 10% dintre GIST la adulți și 85% dintre cele pediatrice nu prezintă mutații în niciuna dintre cele două gene și sunt, prin urmare, definite drept „GIST de tip sălbatic (wild-type)”. În aceste tumori au fost descrise diferite modificări genetice, inclusiv mutații activatoare BRAF, mutații inactivatoare NF1, gene care codifică componentele complexului enzimatic succinat-dehidrogenază (SDH) și fuziuni genice care implică kinaza NTRK3. Spectrul comportamentului clinic al GIST de tip sălbatic este variabil, însă progresia lentă este frecventă chiar și în boala metastatică.

Cum se tratează GIST?

La planificarea tratamentului tumorilor stromale gastrointestinale se iau în considerare în principal stadiul bolii și factorii de risc. În prima imagine de mai jos am rezumat algoritmii de tratament ai GIST în „stadiu precoce / local avansat”. Deoarece avapritinib nu a fost aprobat pentru GIST în stadiu precoce, abordarea terapeutică pentru acest stadiu nu s-a schimbat.

*

În a doua imagine, pentru GIST în „stadiu avansat / metastatic”, am rezumat algoritmii de tratament „înainte de avapritinib”.

*

În a treia imagine, pentru GIST în „stadiu avansat / metastatic”, am rezumat algoritmii de tratament „după avapritinib și cei posibili în viitor”.