Avapritinib erhielt die FDA-Zulassung zur Behandlung gastrointestinaler Stromatumoren (GIST)

Am 9. Januar 2020 erteilte die US-amerikanische Arzneimittelbehörde (FDA) bei einer Mutation im Exon 18 des Rezeptors alpha des von Blutplättchen abgeleiteten Wachstumsfaktors, PDGFRA, und einem metastasierten oder operativ nicht entfernbaren gastrointestinalen Stromatumor (GIST) für erwachsene Patienten die Zulassung für Avapritinib (Ayvakit) .

Avapritinib ist die erste zugelassene Behandlung für GIST-Patienten mit einer Mutation im PDGFRA-Exon 18.

Die Wirksamkeit wurde in NAVIGATOR untersucht, einer multizentrischen, einarmigen, offenen Studie mit Patienten mit PDGFRA-D842V-Mutation, darunter 38 mit dieser Mutation. Die Studie umfasste bei PDGFRA-Exon-18-Mutation insgesamt 43 GIST-Patienten. In der klinischen Studie erhielten die Patienten zunächst einmal täglich 400 mg Avapritinib. Wegen Toxizität, also Nebenwirkungen, wurde die Dosis später auf die empfohlene orale Dosis von einmal täglich 300 mg gesenkt. Die Patienten nahmen Avapritinib bis zum Fortschreiten der Erkrankung oder bis zu nicht akzeptabler Toxizität ein. Der wichtigste Wirksamkeitsendpunkt war die Gesamtansprechrate . Ein zusätzlicher Wirksamkeitsendpunkt war die Ansprechdauer.

• Bei Patienten mit einer Mutation im PDGFRA-Exon 18 betrug die objektive Ansprechrate % 84; % 7 zeigten ein vollständiges und % 77 ein partielles Ansprechen.
• In der Untergruppe mit PDGFRA-D842V-Mutationen lag die objektive Ansprechrate bei % 89; % 8 zeigten ein vollständiges und % 82 ein partielles Ansprechen.
• Nach 10.6 Monaten Nachbeobachtung war die mediane Ansprechdauer noch nicht erreicht, da mehr als die Hälfte der Patienten weiterhin auf die Behandlung ansprach.
• Unter den ansprechenden Patienten mit Exon-18-Mutationen hielt das Ansprechen bei % 61 mindestens 6 Monate an.

Die häufigsten Nebenwirkungen, ≥% 20, bei Patienten unter Avapritinib waren Ödeme, Übelkeit, Müdigkeit beziehungsweise Asthenie, kognitive Beeinträchtigungen, Erbrechen, verminderter Appetit, Durchfall, Veränderungen der Haarfarbe, vermehrter Tränenfluss, Bauchschmerzen, Verstopfung, Hautausschlag und Schwindel.

Die empfohlene Avapritinib- Dosisbeträgt einmal täglich oral 300 mg auf nüchternen Magen, mindestens eine Stunde vor und zwei Stunden nach dem Essen.

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WEITERFÜHRENDE LEKTÜRE

Was ist ein gastrointestinaler Stromatumor, GIST, und wie wird er behandelt?

Gastrointestinale Stromatumoren, GIST, gehören zwar zu den seltenen Tumoren, sind mit weltweit jährlich 10-15 Fällen pro Million Menschen jedoch unter den häufigsten mesenchymalen Krebserkrankungen. GIST entstehen aus den interstitiellen Cajal-Zellen, hauptsächlich im Gastrointestinaltrakt, GI, und finden sich überwiegend im Magen, % 60.

Die folgende Abbildung zeigt, in welchen Organen gastrointestinale Stromatumoren mit welcher Häufigkeit auftreten.

Die pathologische Diagnose beruht auf morphologischen Merkmalen und ergänzenden Verfahren wie Immunhistochemie und Molekularbiologie. Mehr als % 95 der GIST sind stark und breit positiv für CD117, c-KIT, alsoKIT-positiv. Insbesondere zur Verbesserung der diagnostischen Genauigkeit KIT-negativer GIST wurden mehrere neue immunhistochemische, IHC, Marker untersucht. Darunter ist DOG1, Discovered Gist-1, ein sehr empfindlicher Marker, mit dem sich die meisten KIT-positiven GIST und bis zu einem Drittel der KIT-negativen Tumoren erfolgreich identifizieren lassen.

Die wichtigsten prognostischen, also den Krankheitsverlauf betreffenden Faktoren zur Bestimmung des malignen Potenzials von GIST sind Tumorgröße, bei 5> cm ungünstige Prognose, die Anzahl regelmäßiger Zellteilungen pro Fläche von 5 Quadratmillimetern, also die Mitosen und die Tumorlokalisation. Neuerdings wurde auch eine Tumorruptur, also ein Auseinanderbrechen des Tumors, als zusätzlicher ungünstiger Prognosefaktor beschrieben.

Die Molekularbiologie ist ein wichtiges Hilfsmittel, da sie die Diagnose bestätigen und prognostische beziehungsweise prädiktive Informationen zur Empfindlichkeit gegenüber zielgerichteten Behandlungen liefern kann. Bei den meisten GIST finden sich aktivierende Mutationen der Gene KIT oder des Rezeptors alpha des von Blutplättchen abgeleiteten Wachstumsfaktors, PDGFRA. Ungefähr % 60-85der GIST sind für KIT-Mutationen positiv.

Bei GIST sind 5-10 für PDGFRA-Mutationen positiv, meist im Zusammenhang mit lokalisierten Magentumoren. Von den PDGFRA-Mutationen sind % 65-75 im Exon 18 die Mutation D842V.

Überblick über immunhistochemische Färbung und genetische Analyse bei gastrointestinalen Stromatumoren, GIST:

Die blaue gestrichelte Umrandung kennzeichnet CD117 / DOG1 + GIST. Die orangefarbene scharfe Umrandung kennzeichnet GIST mit KIT / PDGFRA-Mutationen. Schwarze gestrichelte Linien unterteilen GIST in somatische und Keimbahnmutationen .

GIST stellen wichtige und außergewöhnliche Fälle für das Verständnis der Molekularbiologie solider Krebserkrankungen dar. Der KIT-Hemmer Imatinibhat den natürlichen Verlauf einer soliden Organkrebserkrankung grundlegend verändert und ist einer der wichtigen Meilensteine der Krebsgeschichte . Die Aktivität von Medikamenten aus der Klasse der Tyrosinkinasehemmer, TKI, wie Imatinib hängt stark von bestimmten Mutationen in den Genen KIT und PDFRA ab. Tatsächlich sind Tyrosinkinasehemmer die Standardtherapie KIT-positiver GIST; mit Avapritinib wurde dies auch für PDGFRA-mutationspositive GIST erreicht. Mit der bevorstehenden Zulassung neuer und aktiverer TKI wird das molekulare Profil für die Auswahl der besten Behandlung zunehmend wichtiger.

Etwa % 10 der GIST bei Erwachsenen und % 85 der kindlichen GIST zeigen keine Mutation in einem dieser beiden Gene und werden daher als „Wildtyp-GIST“ bezeichnet. Bei ihnen wurden verschiedene genetische Veränderungen beschrieben, darunter aktivierende BRAF-Mutationen, inaktivierende NF1-Mutationen oder Veränderungen von Genen, die Bestandteile des Enzymkomplexes Succinatdehydrogenase, SDH, kodieren, sowie Genfusionen mit der Kinase NTRK3. Das klinische Verhalten der Wildtyp-GIST ist unterschiedlich, doch selbst bei metastasierter Erkrankung ist ein langsames Fortschreiten häufig.

Wie werden GIST behandelt?

Bei der Planung der Behandlung gastrointestinaler Stromatumoren werden vor allem Stadium und Risikofaktoren berücksichtigt. In der ersten folgenden Abbildung fassen wir die Behandlungsalgorithmen für GIST im „frühen / lokal fortgeschrittenen Stadium“ zusammen. Da Avapritinib für GIST im Frühstadium nicht zugelassen wurde, hat sich der Behandlungsansatz für dieses Stadium nicht verändert.

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In der zweiten Abbildung fassen wir für GIST im „fortgeschrittenen / metastasierten Stadium“ die Behandlungsalgorithmen „vor Avapritinib“ zusammen.

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In der dritten Abbildung fassen wir für GIST im „fortgeschrittenen / metastasierten Stadium“ die Behandlungsalgorithmen „nach Avapritinib und mögliche künftige Ansätze“ zusammen.