Авапритиниб одобрен FDA для лечения гастроинтестинальной стромальной опухоли (GIST)

9 января 2020 года Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) при мутации экзона 18 рецептора альфа тромбоцитарного фактора роста (PDGFRA), метастатической стадии или невозможности хирургического удаления опухоли, гастроинтестинальной стромальной опухоли (GIST) у взрослых пациентов одобрило авапритиниб (Ayvakit) .

Авапритиниб — первое одобренное лечение GIST с мутацией экзона 18 PDGFRA.

Включая с PDGFRA D842V 38 пациентов, с мутациями экзона 18 PDGFRA всего 43 пациента с GIST вошли в многоцентровое одногрупповое открытое исследование NAVIGATOR, изучавшее эффективность. Сначала назначали ежедневно 400 mg авапритиниба, затем из-за токсичности (побочных эффектов) снизили до рекомендуемых 300 mg внутрь раз в день. Принимали до прогрессирования или неприемлемой токсичности. Главный показатель эффективности — общая частота ответа . Дополнительный показатель — продолжительность ответа.

• При мутациях экзона 18 PDGFRA объективный ответ составил % 84; полный % 7 и частичный % 77.
• В подгруппе PDGFRA D842V объективный ответ % 89; полный % 8 и частичный % 82.
• За 10.6 месяца наблюдения медиана продолжительности ответа не достигнута, поскольку более половины продолжали отвечать.
• При мутациях экзона 18 у % 61 ответивших ответ длился 6 месяцев и дольше.

Самые частые (≥% 20) у принимавших авапритиниб побочные эффекты — отек, тошнота, утомляемость / астения, когнитивные нарушения, рвота, снижение аппетита, диарея, изменение цвета волос, усиленное слезотечение, боль в животе, запор, сыпь и головокружение.

Рекомендуемая авапритиниба доза— натощак раз в день, минимум за час до еды и спустя два часа после, внутрь 300 mg.

*

ДАЛЬНЕЙШЕЕ ЧТЕНИЕ

Что такое гастроинтестинальная стромальная опухоль (GIST) и как лечат?

Хотя GIST редки, они одни из наиболее частых мезенхимальных раков с мировой годовой частотой на миллион 10-15 случаев. GIST происходят из интерстициальных клеток Cajal, главным образом желудочно-кишечного (GI) тракта, большинство в желудке (% 60).

Ниже показано, в каких органах и с какой частотой встречаются гастроинтестинальные стромальные опухоли.

Патологический диагноз основан на морфологии и вспомогательных методах, таких как иммуногистохимия и молекулярная биология. Более % 95 GIST сильно и диффузно положительны по CD117 (c-KIT) (KIT-положительные). Для точности диагноза, особенно KIT-отрицательных GIST, изучено несколько новых иммуногистохимических (IHC) маркеров . Среди них DOG1 (Discovered Gist-1) — высокочувствительный маркер, успешно определяющий большинство KIT-положительных GIST и до трети KIT-отрицательных опухолей.

Важнейшие прогностические (течения болезни) факторы злокачественного потенциала GIST — размер (при 5> cm плохой прогноз), число на площади 5 квадратных миллиметров митозов и локализация. Недавно разрыв (распад) опухоли определен как дополнительный неблагоприятный фактор.

Молекулярная биология — важный инструмент подтверждения диагноза, прогностического и предсказательного значения чувствительности к таргетной терапии. В большинстве GIST есть активирующие мутации KIT или гена рецептора альфа тромбоцитарного фактора роста (PDGFRA). Примерно % 60-85GIST положительны по мутациям KIT.

У GIST 5-10 положительны по PDGFRA и обычно связаны с локализованными опухолями желудка. Из мутаций PDGFRA % 65-75 в экзоне 18 являются D842V.

Обзор иммуногистохимической окраски и генетического анализа GIST:

Синяя пунктирная граница показывает CD117 / DOG1 + GIST. Оранжевая четкая — GIST с мутациями KIT / PDGFRA. Черный пунктир делит GIST на соматические и герминальные мутации .

GIST представляют важные исключительные случаи понимания молекулярной биологии солидных раков. Ингибитор KIT иматинибкоренным образом изменил естественное течение солидного (органного) рака и является в истории рака одной из важных вех. Активность ингибиторов тирозинкиназы (TKI), таких как иматиниб, сильно зависит от определенных мутаций KIT и PDFRA. Они — стандарт при KIT-положительных GIST, а с авапритинибом также при PDGFRA-положительных. С приближающимся одобрением новых более активных TKI молекулярный профиль станет еще важнее для выбора лучшего лечения.

Среди взрослых около % 10 и детских GIST % 85 не имеют мутаций ни одного гена и называются «GIST дикого типа». Здесь описаны генетические изменения, включая активирующие BRAF, инактивирующие NF1, гены компонентов комплекса сукцинатдегидрогеназы (SDH), а также слияния генов с киназой NTRK3. Клиническое поведение Wildtype GIST различается, но даже при метастатической болезни медленное прогрессирование распространено.

Как лечат GIST?

Планируя лечение гастроинтестинальных стромальных опухолей, прежде всего учитывают стадию и факторы риска. На первом рисунке ниже мы обобщили «ранняя / местнораспространенная стадия» алгоритмы лечения GIST. Поскольку авапритиниб не одобрен на ранней стадии, подход к ней не изменился.

*

На втором рисунке «распространенная / метастатическая стадия» GIST, алгоритмы «до авапритиниба» обобщены нами.

*

На третьем рисунке «распространенная / метастатическая стадия» GIST, алгоритмы «после авапритиниба и возможные в будущем» обобщены нами.