ما فوراسيدينيب (Voranigo)؟ موافقة FDA والترخيص في تركيا وحالة التغطية المالية

• اسم المستحضر: Voranigo
• اسم المادة الفعالة: فوراسيدينيب
• طريقة الإعطاء: فموي (عن طريق الفم) - أقراص تُؤخذ مرة يوميًا.
• الفئة: دواء مضاد للأورام
• التصنيف: مثبط إيزوسيترات ديهيدروجيناز-1 (IDH1) وإيزوسيترات ديهيدروجيناز-2 (IDH2)
• الشركة المنتجة: Servier Pharmaceuticals LLC، بوسطن، MA
• التوزيع في تركيا: يوفره اتحاد الصيادلة الأتراك (TEB) ويرسله إلى المرضى.
• السرطانات المعتمد لها: الورم الدبقي من الدرجة 2 المتحور في IDH - اعتُمد خصوصًا للورم النجمي وقليل التغصن من الدرجة 2 الحاملين لطفرات IDH1 أوIDH2.

ما Voranigo؟

Voranigo، بمادته الفعالة فوراسيدينيب، يُستخدم لعلاج الأورام الدبقية من الدرجة 2 الناشئة من الخلايا الدبقية الداعمة للدماغ والمتطورة في الجهاز العصبي المركزي، وهو مثبط IDH1 وIDH2.

الأورام الدبقية هي أشيع أورام الجهاز العصبي المركزي لدى البالغين، وقد تسبب أعراضًا متنوعة بإخلال وظائف الدماغ، وغالبًا ما تكون شديدة النكس والتقدم. وتمنع طفرات إنزيمَي IDH1 وIDH2 التمايز الطبيعي للخلايا، مما قد يسبب نموها غير المنضبط وتورمها. ويخفض فوراسيدينيب نشاط الإنزيمين المتحورين IDH1 وIDH2، فيقلل إنتاج 2-هيدروكسي غلوتارات (2-HG) ويساعد في ضبط نمو الورم.

آلية العمل

قد تُشاهد طفرات إنزيمَي إيزوسيترات ديهيدروجيناز 1 و2 (IDH1/2) في سرطانات مختلفة مثل ابيضاض الدم النقوي الحاد (AML) والأورام الدبقية. وتنتج الإنزيمات المتحورة المستقلب المسرطن D-2-هيدروكسي غلوتارات (2-HG). ويثبط 2-HG نشاط الإنزيمات المعتمدة على ألفا كيتوغلوتارات، فيسهم في نشوء السرطان ونمو الورم. ويسبب هذا اضطرابات فوق جينية مثل فرط مثيلة DNA، ويؤثر في جهاز المناعة أيضًا.

فوراسيدينيب مثبط جزيئي صغير يستهدف إنزيمَي IDH1 وIDH2. وفي المختبر، ثبط الأنواع الطبيعية والمتحورة لـIDH1 (خصوصًا R132H)، والأنواع الطبيعية والمتحورة لـIDH2. وفي نماذج الأورام الخلوية والحية التي تعبر عن بروتينات IDH1 أوIDH2 المتحورة، خفض فوراسيدينيب إنتاج 2-HG وأعاد التمايز الخلوي جزئيًا.

تاريخ موافقات FDA

• 6 أغسطس 2024: وافقت FDA على Voranigo للأورام الحاملة لطفرات IDH1 أوIDH2، من نوع الورم الدبقي بالدرجة 2. وقد اعتُمد للاستخدام بعد الجراحة لمن يبلغون 12 عامًا أو أكثر.

وفق موافقة FDA هذه، فإن استطباب فوراسيدينيب هو كما يلي:

بعد التدخل الجراحي، بما يشمل الخزعة أو الاستئصال الجزئي أو الكامل، يُستطب لعلاج الأطفال والبالغين ذوي طفرة IDH1 أوIDH2 الحساسة، بعمر 12 عامًا أو أكثر، المصابين بورم نجمي أو قليل التغصن من الدرجة 2.

يمكن أدناه مشاهدة النتيجة الرئيسية لدراسة INDIGO من المرحلة 3 التي أدت إلى موافقة FDA على فوراسيدينيب: 

أظهرت لنا دراسة INDIGO باختصار ما يلي:

• لا يمكن شفاء الأورام الدبقية المتحورة في IDH1/2 تمامًا، وتستمر في النمو والانتشار في الدماغ – حتى بعد الاستئصال الأقصى.
• يقتصر العلاج بعد الجراحة على الإشعاع والكيميائي، اللذين يحملان خطر التدهور العصبي المعرفي والآثار الجانبية الموهِنة.
• فوراسيدينيب مثبط فموي لإنزيمَي IDH1/2 المتحورين، مع نفاذ مثبت إلى الدماغ.
• وفق نتائج تجربة سريرية عالمية متعددة المراكز من المرحلة 3 (INDIGO)، فإن فوراسيدينيب:
  • يحسن البقاء دون تقدم المرض المبني على التصوير و المدة حتى التدخل التالي بدرجة مهمة.
  • يقلص حجم الورم.
  • يحافظ على جودة الحياة المبلغ عنها من المريض وعلى ضبط النوبات.
  • له ملف أمان قابل للتدبير.
• فوراسيدينيب أول علاج موجه لمرضى الورم الدبقي المنتشر المتحور في IDH1/2، خصوصًا ذوي المرض المقاوم للعلاج الذين لا يحتاجون فورًا للإشعاع والكيميائي.

الترخيص في تركيا وحالة التغطية المالية

لم ترخص وزارة الصحة Voranigo في تركيا حاليًا.

لكن إذا كان خيارًا علاجيًا يجب استخدامه لمريض، يمكنه التقدم إلى اتحاد الصيادلة الأتراك (TEB) بوصفة وتقرير من اختصاصي الأورام الطبية. ونتيجة الطلب يمكن استيراد الدواء له.

آلية المقاومة

تستمر الأبحاث حول تطور مقاومة هذا الدواء. لكن آليات مقاومة مثبطات IDH المشابهة المستخدمة لابيضاض الدم النقوي الحاد (AML) قد تنطبق على فوراسيدينيب أيضًا.

قد تتطور مقاومة فوراسيدينيب عبر طفرات ثانوية في إنزيمات IDH, تبدل النمط النظيري, تنشيط مسارات إشارة بديلة, تغيرات فوق جينية و عوامل البيئة الدقيقة للورم وما شابهها من آليات.

الخصائص الدوائية

الامتصاص

يُمتص فوراسيدينيب جيدًا بعد تناوله فمويًا. ويبلغ الحالة المستقرة خلال 28 يومًا من الاستخدام اليومي. وتوافره الحيوي %34، ويزداد تركيزه في الجسم بعد وجبة غنية بالدهون/السعرات.

التوزع

حجم توزع فوراسيدينيب في الحالة المستقرة نحو 3,930 L، ويمكنه عبور الحاجز الدموي الدماغي والوصول إلى نسيج الدماغ. ونسبة تركيزه في ورم الدماغ إلى البلازما 1.6، مما يشير إلى إمكانية توفير علاج فعال للأورام الدماغية مثل الدبقيات. ويرتبط ببروتينات البلازما بنسبة %97، بصورة مستقلة عن التركيز.

الاستقلاب

يُستقلب فوراسيدينيب أساسًا بالكبد عبر CYP1A2، بينما تسهم إنزيمات أخرى مثل CYP2B6 وCYP2C8 وCYP2C9 وCYP2C19 وCYP2D6 وCYP3A بدرجة أقل. ولم تُشرح مساراته الاستقلابية بالكامل، وقد يُستقلب ما يصل إلى %30 منه بمسارات غير CYP.

الإطراح

بعد جرعة فموية واحدة، يُطرح %85 من فوراسيدينيب بالبراز (ومن هذه الكمية %56 دون تغير)، و%4.5 بالبول.

نصف العمر والتصفية

متوسط نصف العمر النهائي لفوراسيدينيب في الحالة المستقرة 10 أيام، وتصفيته الفموية في الحالة المستقرة نحو 14 L في الساعة.

فاصل الجرعات

جرعة البالغين: 40 mg فمويًا مرة يوميًا

مرضى الأطفال (بعمر 12 عامًا أو أكثر):

• 40 kg أو أكثر: 40 mg يوميًا
• أقل من 40 kg: 20 mg يوميًا

يستمر العلاج حتى تقدم المرض أو حدوث سمية غير مقبولة.

التداخلات الدوائية

توجد تداخلات مهمة ينبغي الانتباه لها عند استخدامه مع أدوية أخرى:

• مثبطات CYP1A2: يُستقلب فوراسيدينيب أساسًا بإنزيم CYP1A2. وقد تزيد مثبطات CYP1A2 القوية والمتوسطة (مثل سيبروفلوكساسين ) مستوياته البلازمية، فترفع خطر الآثار الجانبية. ولذلك ينبغي تجنب الاستخدام المتزامن مع هذه المثبطات.
• محفزات CYP1A2: قد تقلل محفزات CYP1A2 المتوسطة واستخدام التبغ فعالية فوراسيدينيب. ولذلك يُوصى بتجنب التدخين وتجنب استخدامه مع هذه المحفزات.
• ركائز CYP3A: قد يخفض فوراسيدينيب التركيز البلازمي لبعض ركائز CYP3A. وهذا مهم خصوصًا للأدوية ذات المجال العلاجي الضيق. وينبغي تجنب استخدامه مع هذه الأدوية.
• موانع الحمل الهرمونية: قد يقلل فوراسيدينيب فعالية وسائل منع الحمل الهرمونية. ولذلك ينبغي استخدام وسائل إضافية أو بديلة أثناء العلاج ولمدة 3 أشهر على الأقل بعده.
• كما أن St. John's Wort (عشبة القديس يوحنا) وغيرها من المستحضرات العشبية قد تتداخل مع فوراسيدينيب. ولذلك من المهم استشارة الطبيب قبل استخدام المكملات العشبية.

الحالات التي تستلزم الانتباه

1. وظائف الكبد: يُستقلب فوراسيدينيب في الكبد وقد يرفع إنزيماته. ولذلك ينبغي إجراء فحوص وظائف الكبد بانتظام.
2. مثبطات ومحفزات CYP1A2: يتداخل مع أدوية تؤثر في CYP1A2. وقد تزيد المثبطات القوية (مثل سيبروفلوكساسين) مستوياته، بينما قد تقلل المحفزات (مثل التدخين) فعاليته.
3. موانع الحمل الهرمونية: قد يقلل فوراسيدينيب تأثير أدوية منع الحمل. وينبغي استخدام وسائل إضافية أو بديلة أثناء العلاج.
4. الآثار الجانبية: ينبغي الانتباه للآثار الشائعة مثل الصداع والتعب والغثيان. وتجب مراجعة الطبيب عند الآثار الشديدة.
5. الحمل والرضاعة: لا يُنصح بفوراسيدينيب أثناء الحمل والرضاعة لاحتمال تأثيرات ضارة على الجنين أو الرضيع.
6. المتابعة المنتظمة: ينبغي البقاء تحت إشراف الطبيب خلال العلاج وإجراء الفحوص المحددة بانتظام.

الآثار الجانبية

أكثر الآثار الجانبية شيوعًا (≥15%)

• التعب
• الصداع
• COVID-19
• ألم عضلي هيكلي
• الإسهال
• الغثيان
• النوبات

الآثار الجانبية الشديدة

• سمية الكبد: ارتفاع إنزيمات الكبد (ALT، AST، GGT)
• خطر الإضرار بالجنين: مضاد استطباب في الحمل.