რა არის ვორასიდენიბი (Voranigo)? FDA-ის დამტკიცება, თურქეთის ლიცენზია და ანაზღაურების სტატუსი

• შეფუთვის დასახელება: Voranigo
• აქტიური ნივთიერების დასახელება: ვორასიდენიბი
• შეყვანის გზა: პერორალური (პირით) — ტაბლეტის ფორმით, მიიღება დღეში ერთხელ.
• კლასი: ანტინეოპლაზიური წამალი
• კატეგორია: იზოციტრატდეჰიდროგენაზა-1-ის (IDH1) და იზოციტრატდეჰიდროგენაზა-2-ის (IDH2) ინჰიბიტორი
• მწარმოებელი: Servier Pharmaceuticals LLC, Boston, MA
• დისტრიბუცია თურქეთში: თურქეთის ფარმაცევტთა ასოციაცია (TEB) უზრუნველყოფს მის მოწოდებას და პაციენტებისთვის გაგზავნას.
• კიბოს ტიპები, რომელთათვისაც დამტკიცებულია: 2 ხარისხის IDH-მუტანტური გლიომა — კერძოდ, დამტკიცებულია 2 ხარისხის ასტროციტომისა და ოლიგოდენდროგლიომის ტიპებისთვის, რომლებიც IDH1 ან IDH2 მუტაციებს ატარებს.

რა არის Voranigo?

ვორასიდენიბის შემცველი Voranigo IDH1-ისა და IDH2-ის ინჰიბიტორია, რომელიც გამოიყენება ცენტრალურ ნერვულ სისტემაში განვითარებული, თავის ტვინის დამხმარე, გლიური უჯრედებიდან წარმოშობილი 2 ხარისხის გლიომების სამკურნალოდ.

გლიომები, რომლებიც ზრდასრულებში ცენტრალური ნერვული სისტემის ყველაზე გავრცელებული სიმსივნეებია, თავის ტვინის ფუნქციების დარღვევით სხვადასხვა სიმპტომს იწვევს და ჩვეულებრივ ხშირი რეციდივითა და პროგრესირებით ხასიათდება. IDH1 და IDH2 ფერმენტების მუტაციები უჯრედების ნორმალურ დიფერენციაციას აფერხებს; ამან შეიძლება უჯრედების უკონტროლო ზრდა და სიმსივნედ გარდაქმნა გამოიწვიოს. ვორასიდენიბი მუტანტური IDH1 და IDH2 ფერმენტების აქტივობის შემცირებით 2-ჰიდროქსიგლუტარატის (2-HG) წარმოქმნას ამცირებს და სიმსივნის ზრდის კონტროლს უწყობს ხელს.

მოქმედების მექანიზმი

იზოციტრატდეჰიდროგენაზა 1 და 2 (IDH1/2) ფერმენტებში განვითარებული მუტაციები სხვადასხვა კიბოში გვხვდება, მაგალითად მწვავე მიელოიდურ ლეიკემიაში (AML) და გლიომებში. ეს მუტანტური ფერმენტები წარმოქმნის ონკოგენურ მეტაბოლიტს D-2-ჰიდროქსიგლუტარატს (2-HG). 2-HG α-კეტოგლუტარატზე დამოკიდებული ფერმენტების აქტივობას აფერხებს და კიბოს წარმოქმნასა და სიმსივნის ზრდას უწყობს ხელს. ეს იწვევს ეპიგენეტიკურ დარღვევებს, მაგალითად DNA-ის ჰიპერმეთილაციას, და იმუნურ სისტემაზეც მოქმედებს.

ვორასიდენიბი მცირე მოლეკულის ინჰიბიტორია, რომლის სამიზნეც IDH1 და IDH2 ფერმენტებია. ლაბორატორიულ პირობებში ვორასიდენიბმა ინჰიბირება გაუწია როგორც IDH1-ის ნორმალურ და მუტანტურ სახეობებს (განსაკუთრებით R132H-ს), ისე IDH2-ის ნორმალურ და მუტანტურ სახეობებს. IDH1 ან IDH2 მუტირებული ცილების გამომხატველ უჯრედულ და ცოცხალი სიმსივნის მოდელებში ვორასიდენიბმა 2-HG-ის წარმოქმნა შეამცირა და უჯრედული დიფერენციაცია ნაწილობრივ აღადგინა.

FDA-ის დამტკიცების ისტორია

• 6 აგვისტო 2024: FDA-მ Voranigo დაამტკიცა IDH1 ან IDH2 მუტაციების მქონე 2 ხარისხის გლიომის სამკურნალოდ. Voranigo დამტკიცებულია ოპერაციის შემდეგ გამოსაყენებლად 12 წლისა და უფროსი პაციენტებისთვის.

FDA-ის ამ დამტკიცების მიხედვით ვორასიდენიბის ჩვენება შემდეგია:

ნაჩვენებია მგრძნობიარე IDH1 ან IDH2 მუტაციის მქონე 12 წლისა და უფროსი პედიატრიული და ზრდასრული პაციენტების 2 ხარისხის ასტროციტომის ან ოლიგოდენდროგლიომის სამკურნალოდ ქირურგიული ჩარევის შემდეგ, მათ შორის ბიოფსიის, სუბტოტალური რეზექციის ან ტოტალური რეზექციის შემდეგ.

ქვემოთ მოცემულია 3 ფაზის INDIGO კვლევის მთავარი შედეგი, რომელმაც ვორასიდენიბს FDA-ის დამტკიცება მოუტანა: 

INDIGO კვლევამ მოკლედ შემდეგი გვაჩვენა:

• IDH1/2 მუტანტური გლიომების სრულად განკურნება შეუძლებელია; ისინი მუდმივად იზრდება და თავის ტვინში ვრცელდება — მაქსიმალური რეზექციის შემდეგაც კი.
• ოპერაციის შემდგომი მკურნალობა შემოიფარგლება სხივური თერაპიითა და ქიმიოთერაპიით, რომლებსაც ნეიროკოგნიტიური გაუარესებისა და დამაუძლურებელი გვერდითი მოვლენების რისკი ახლავს.
• ვორასიდენიბი მუტანტური IDH1/2 ფერმენტების პერორალური ინჰიბიტორია, თავის ტვინში დადასტურებული შეღწევადობით.
• გლობალური, მრავალცენტრიანი 3 ფაზის კლინიკური კვლევის (INDIGO) შედეგების მიხედვით, ვორასიდენიბი:
  • მნიშვნელოვნად აუმჯობესებს გამოსახულებაზე დაფუძნებულ პროგრესირების გარეშე გადარჩენასა და შემდეგ ჩარევამდე გასულ დროს.
  • ამცირებს სიმსივნის მოცულობას.
  • ინარჩუნებს პაციენტის მიერ შეფასებულ ცხოვრების ხარისხს და კრუნჩხვების კონტროლს.
  • აქვს მართვადი უსაფრთხოების პროფილი.
• ვორასიდენიბი პირველი სამიზნე თერაპიაა IDH1/2 მუტანტური დიფუზური გლიომის მქონე პაციენტებისთვის, განსაკუთრებით მათთვის, ვისაც მკურნალობისადმი რეზისტენტული დაავადება აქვს და სხივური თერაპია და ქიმიოთერაპია სასწრაფოდ არ სჭირდება.

ლიცენზიისა და ანაზღაურების სტატუსი თურქეთში

ამჟამად Voranigo თურქეთში ჯანდაცვის სამინისტროს მიერ ლიცენზირებული არ არის.

თუმცა, თუ ეს წამალი პაციენტისთვის საჭირო სამკურნალო ვარიანტია, პაციენტს შეუძლია სამედიცინო ონკოლოგის მიერ გამოწერილი რეცეპტითა და ცნობით თურქეთის ფარმაცევტთა ასოციაციას (TEB) მიმართოს. ამ განაცხადის შედეგად წამლის პაციენტისთვის იმპორტირება შესაძლებელია.

რეზისტენტობის მექანიზმი

ამ წამლის მიმართ რეზისტენტობის განვითარებაზე კვლევები გრძელდება. თუმცა მწვავე მიელოიდური ლეიკემიის (AML) სამკურნალოდ გამოყენებული მსგავსი IDH ინჰიბიტორების მიმართ განვითარებული რეზისტენტობის მექანიზმები ვორასიდენიბისთვისაც შეიძლება მოქმედებდეს.

ვორასიდენიბის მიმართ რეზისტენტობა შეიძლება განვითარდეს ისეთი მექანიზმებით, როგორიცაა IDH ფერმენტების მეორეული მუტაციები, იზოტიპის შეცვლა, ალტერნატიული სასიგნალო გზების აქტივაცია, ეპიგენეტიკური ცვლილებები და სიმსივნის მიკროგარემოს ფაქტორები.

ფარმაკოლოგიური თვისებები

შეწოვა

ვორასიდენიბი პერორალური მიღების შემდეგ კარგად შეიწოვება. ყოველდღიური გამოყენებისას სტაბილურ მდგომარეობას 28 დღეში აღწევს. წამლის ბიოშეღწევადობა 34%-ია, ხოლო ცხიმის/კალორიების მაღალი შემცველობის საკვების შემდეგ მისი კონცენტრაცია ორგანიზმში იზრდება.

განაწილება

სტაბილურ მდგომარეობაში ვორასიდენიბის განაწილების მოცულობა დაახლოებით 3,930 L-ია და მას შეუძლია ჰემატოენცეფალური ბარიერის გადალახვა და თავის ტვინის ქსოვილში მოხვედრა. თავის ტვინის სიმსივნისა და პლაზმის კონცენტრაციების შეფარდება 1,6-ია, რაც თავის ტვინიდან წარმოშობილ სიმსივნეებში, მაგალითად გლიომებში, ეფექტიანი მკურნალობის პოტენციალზე მიუთითებს. ვორასიდენიბის პლაზმის ცილებთან დაკავშირების მაჩვენებელი 97%-ია და კონცენტრაციაზე დამოკიდებული არ არის.

მეტაბოლიზმი

ვორასიდენიბი ძირითადად ღვიძლში CYP1A2-ის მეშვეობით მეტაბოლიზდება; სხვა ფერმენტებს, როგორიცაა CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 და CYP3A, ნაკლები წვლილი შეაქვს. წამლის მეტაბოლური გზები სრულად გარკვეული არ არის და მისი 30%-მდე ნაწილი შეიძლება non-CYP გზებით მეტაბოლიზდებოდეს.

გამოყოფა

ერთჯერადი პერორალური დოზის შემდეგ ვორასიდენიბის 85% განავალთან ერთად გამოიყოფა (ამ რაოდენობის 56% უცვლელად), ხოლო 4,5% — შარდთან ერთად.

ნახევარდაშლის პერიოდი და კლირენსი

სტაბილურ მდგომარეობაში ვორასიდენიბის ტერმინალური ნახევარდაშლის პერიოდი საშუალოდ 10 დღეა, ხოლო პერორალური კლირენსი სტაბილურ მდგომარეობაში დაახლოებით 14 L/საათია.

დოზირების ინტერვალი

ზრდასრულთა დოზა: 40 mg პერორალურად დღეში ერთხელ

პედიატრიული პაციენტები (12 წლისა და უფროსი):

• 40 kg და მეტი: 40 mg/დღე
• 40 kg-ზე ნაკლები: 20 mg/დღე

მკურნალობა გრძელდება დაავადების პროგრესირებამდე ან მიუღებელი ტოქსიკურობის განვითარებამდე.

წამლებთან ურთიერთქმედება

სხვა წამლებთან ერთად გამოყენებისას არსებობს რამდენიმე მნიშვნელოვანი ურთიერთქმედება, რომლებსაც ყურადღება უნდა მიექცეს:

• CYP1A2 ინჰიბიტორები: ვორასიდენიბი ძირითადად CYP1A2 ფერმენტით მეტაბოლიზდება. ძლიერმა და საშუალო სიძლიერის CYP1A2 ინჰიბიტორებმა, მაგალითად ციპროფლოქსაცინმა, შეიძლება ვორასიდენიბის პლაზმური დონე გაზარდოს და გვერდითი მოვლენების რისკი მოამატოს. ამიტომ ასეთ ინჰიბიტორებთან ერთდროული გამოყენება თავიდან უნდა იქნეს აცილებული.
• CYP1A2 ინდუქტორები: საშუალო სიძლიერის CYP1A2 ინდუქტორებმა და თამბაქოს გამოყენებამ შეიძლება ვორასიდენიბის ეფექტიანობა შეამციროს. ამიტომ რეკომენდებულია მოწევისგან თავის შეკავება და ასეთ ინდუქტორებთან ერთდროული გამოყენების თავიდან აცილება.
• CYP3A სუბსტრატები: ვორასიდენიბმა შეიძლება CYP3A-ის ზოგი სუბსტრატის პლაზმური კონცენტრაცია შეამციროს. ეს განსაკუთრებით მნიშვნელოვანია ვიწრო თერაპიული დიაპაზონის მქონე წამლებისთვის. ასეთ წამლებთან ერთად გამოყენება თავიდან უნდა იქნეს აცილებული.
• ჰორმონული კონტრაცეპტივები: ვორასიდენიბმა შეიძლება ჩასახვის საწინააღმდეგო ჰორმონული მეთოდების ეფექტიანობა შეამციროს. ამიტომ მკურნალობის განმავლობაში და მის შემდეგ სულ მცირე 3 თვის განმავლობაში კონტრაცეფციის დამატებითი ან ალტერნატიული მეთოდები უნდა გამოიყენებოდეს.
• ამასთან, St. John's Wort-ის (კრაზანას) მსგავსი მცენარეული პროდუქტებიც შეიძლება ვორასიდენიბთან ურთიერთქმედებდეს. ამიტომ მცენარეული დანამატების გამოყენებამდე ექიმთან კონსულტაცია მნიშვნელოვანია.

საყურადღებო მდგომარეობები

1. ღვიძლის ფუნქციები: ვორასიდენიბი ღვიძლში მეტაბოლიზდება და შეიძლება ღვიძლის ფერმენტების მატება გამოიწვიოს. ამიტომ ღვიძლის ფუნქციური ტესტები რეგულარულად უნდა ჩატარდეს.
2. CYP1A2 ინჰიბიტორები და ინდუქტორები: ურთიერთქმედებს CYP1A2 ფერმენტზე მოქმედ წამლებთან. ძლიერმა ინჰიბიტორებმა, მაგალითად ციპროფლოქსაცინმა, შეიძლება ვორასიდენიბის დონე გაზარდოს, ხოლო ინდუქტორებმა, მაგალითად მოწევამ, მისი ეფექტიანობა შეამციროს.
3. ჰორმონული კონტრაცეპტივები: ვორასიდენიბმა შეიძლება ჩასახვის საწინააღმდეგო წამლების მოქმედება შეამციროს. მკურნალობისას კონტრაცეფციის დამატებითი ან ალტერნატიული მეთოდები უნდა გამოიყენებოდეს.
4. გვერდითი მოვლენები: ყურადღება უნდა მიექცეს გავრცელებულ გვერდით მოვლენებს, როგორიცაა თავის ტკივილი, დაღლილობა და გულისრევა. მძიმე გვერდითი მოვლენებისას ექიმს უნდა მიმართოთ.
5. ორსულობა და ძუძუთი კვება: ვორასიდენიბი ორსულობისა და ძუძუთი კვების პერიოდში რეკომენდებული არ არის, რადგან ნაყოფზე ან ჩვილზე პოტენციურად საზიანო გავლენა შეიძლება მოახდინოს.
6. რეგულარული მონიტორინგი: მკურნალობა ექიმის მეთვალყურეობით უნდა მიმდინარეობდეს და მითითებული ტესტები რეგულარულად უნდა ტარდებოდეს.

გვერდითი მოვლენები

ყველაზე ხშირი გვერდითი მოვლენები (≥15%)

• დაღლილობა
• თავის ტკივილი
• COVID-19
• კუნთებისა და ჩონჩხის ტკივილი
• დიარეა
• გულისრევა
• კრუნჩხვა

მძიმე გვერდითი მოვლენები

• ჰეპატოტოქსიკურობა: ღვიძლის ფერმენტების მატება (ALT, AST, GGT)
• ნაყოფის დაზიანების რისკი: ორსულობისას უკუნაჩვენებია.