ووراسیدنیب (Voranigo) چیست؟ تأیید FDA، مجوز و وضعیت بازپرداخت در ترکیه

• نام تجاری: Voranigo
• نام مادهٔ مؤثره: ووراسیدنیب
• روش مصرف: خوراکی، به شکل قرص، روزی یک‌بار.
• رده: داروی ضدنئوپلاستیک
• دسته: مهارکنندهٔ ایزوسیترات دهیدروژناز-1 (IDH1) و ایزوسیترات دهیدروژناز-2 (IDH2)
• تولیدکننده: Servier Pharmaceuticals LLC، Boston, MA
• عرضه در ترکیه: از سوی اتحادیهٔ داروسازان ترکیه (TEB) تأمین و برای بیماران ارسال می‌شود.
• سرطان‌های دارای تأیید: گلیوم درجهٔ 2 با جهش IDH؛ به‌ویژه برای آستروسیتوم و الیگودندروگلیوم درجهٔ 2 دارای جهش IDH1 یا IDH2 تأیید شده است.

Voranigo چیست؟

Voranigo با مادهٔ مؤثرهٔ ووراسیدنیب، مهارکنندهٔ IDH1 و IDH2 است که در درمان گلیوم‌های درجهٔ 2 به کار می‌رود؛ تومورهایی که از سلول‌های پشتیبان مغز، یعنی سلول‌های گلیال، منشأ می‌گیرند و در دستگاه عصبی مرکزی ایجاد می‌شوند.

گلیوم‌ها، شایع‌ترین تومورهای دستگاه عصبی مرکزی در بزرگسالان، با مختل کردن عملکرد مغز علائم مختلفی ایجاد می‌کنند و معمولاً بسیار عودکننده و پیشرونده‌اند. جهش آنزیم‌های IDH1 و IDH2 مانع تمایز طبیعی سلول می‌شود و ممکن است به رشد کنترل‌نشده و تومورزایی منجر شود. ووراسیدنیب با کاهش فعالیت آنزیم‌های جهش‌یافتهٔ IDH1 و IDH2، تولید 2-هیدروکسی‌گلوتارات (2-HG) را کم و به کنترل رشد تومور کمک می‌کند.

سازوکار اثر

جهش آنزیم‌های ایزوسیترات دهیدروژناز 1 و 2 (IDH1/2) در سرطان‌های مختلف، مانند لوسمی میلوئیدی حاد (AML) و گلیوم، دیده می‌شود. این آنزیم‌های جهش‌یافته متابولیت انکوژنیک D-2-هیدروکسی‌گلوتارات (2-HG) را تولید می‌کنند. 2-HG با مهار فعالیت آنزیم‌های وابسته به α-کتوگلوتارات به ایجاد سرطان و رشد تومور کمک می‌کند. این وضعیت باعث اختلالات اپی‌ژنتیکی مانند افزایش متیلاسیون DNA می‌شود و بر دستگاه ایمنی نیز اثر دارد.

ووراسیدنیب مهارکنندهٔ مولکول‌کوچک هدف‌گیرندهٔ آنزیم‌های IDH1 و IDH2 است. در آزمایشگاه، هم انواع طبیعی و جهش‌یافتهٔ IDH1، به‌ویژه R132H، و هم انواع طبیعی و جهش‌یافتهٔ IDH2 را مهار کرده است. در مدل‌های سلولی و تومور زندهٔ بیان‌کنندهٔ پروتئین‌های جهش‌یافتهٔ IDH1 یا IDH2، ووراسیدنیب تولید 2-HG را کاهش داده و تمایز سلولی را تا حدی بازگردانده است.

تاریخچهٔ تأیید FDA

• 6 اوت 2024: FDA، Voranigo را برای درمان گلیوم درجهٔ 2 دارای جهش IDH1 یا IDH2 تأیید کرده است. این تأیید برای مصرف پس از جراحی در بیماران 12 ساله و بالاتر صادر شده است.

بر پایهٔ این تأیید FDA، مورد مصرف ووراسیدنیب چنین است:

درمان آستروسیتوم یا الیگودندروگلیوم درجهٔ 2 در کودکان و بزرگسالان 12 ساله و بالاتر با جهش حساس IDH1 یا IDH2، پس از جراحی شامل بیوپسی، برداشت ناکامل یا برداشت کامل.

در ادامه، پیامد اصلی مطالعهٔ فاز 3 INDIGO که به تأیید FDA ووراسیدنیب انجامید، دیده می‌شود: 

مطالعهٔ INDIGO به‌طور خلاصه نشان داد:

• گلیوم‌های دارای جهش IDH1/2 به‌طور کامل درمان‌پذیر نیستند و حتی پس از بیشترین برداشت ممکن، پیوسته رشد می‌کنند و در مغز گسترش می‌یابند.
• درمان پس از جراحی به پرتودرمانی و شیمی‌درمانی محدود است که خطر افت شناختی‌عصبی و عوارض ناتوان‌کننده دارند.
• ووراسیدنیب مهارکنندهٔ خوراکی آنزیم‌های جهش‌یافتهٔ IDH1/2 با نفوذ اثبات‌شده به مغز است.
• بر پایهٔ نتایج کارآزمایی بالینی جهانی و چندمرکزی فاز 3 (INDIGO)، ووراسیدنیب:
  • بقای بدون پیشرفت بر پایهٔ تصویربرداری و زمان تا مداخلهٔ بعدی را به‌طور چشمگیر بهبود می‌دهد.
  • حجم تومور را کاهش می‌دهد.
  • کیفیت زندگی گزارش‌شده از سوی بیمار را حفظ می‌کند و کنترل تشنج را ادامه می‌دهد.
  • نمایهٔ ایمنی قابل‌مدیریت دارد.
• ووراسیدنیب نخستین درمان هدفمند برای بیماران گلیوم منتشر دارای جهش IDH1/2 است؛ به‌ویژه بیمارانی با بیماری مقاوم به درمان که نیاز فوری به پرتودرمانی و شیمی‌درمانی ندارند.

مجوز و وضعیت بازپرداخت در ترکیه

Voranigo در حال حاضر از سوی وزارت بهداشت ترکیه مجوز نگرفته است.

اما اگر این دارو گزینهٔ لازم برای درمان یک بیمار باشد، او می‌تواند با نسخه و گزارش متخصص انکولوژی پزشکی به اتحادیهٔ داروسازان ترکیه (TEB) درخواست بدهد. در نتیجهٔ این درخواست، واردات دارو برای بیمار ممکن می‌شود.

سازوکار مقاومت

پژوهش دربارهٔ ایجاد مقاومت به این دارو ادامه دارد. با این حال، سازوکارهای مقاومت به مهارکننده‌های مشابه IDH در درمان لوسمی میلوئیدی حاد (AML) ممکن است برای ووراسیدنیب نیز صادق باشند.

مقاومت به ووراسیدنیب ممکن است از سازوکارهایی مانند جهش‌های ثانویه در آنزیم‌های IDH, تغییر ایزوتیپ, فعال شدن مسیرهای جایگزین پیام‌رسانی, تغییرات اپی‌ژنتیکی و عوامل ریزمحیط تومور ایجاد شود.

ویژگی‌های داروشناختی

جذب

ووراسیدنیب پس از مصرف خوراکی جذب خوبی دارد و با مصرف روزانه، طی 28 روز به حالت پایدار می‌رسد. فراهمی زیستی دارو 34% است و پس از غذای پرچرب/پرکالری، غلظت آن در بدن افزایش می‌یابد.

توزیع

حجم توزیع ووراسیدنیب در حالت پایدار حدود 3930 L است و می‌تواند با گذشتن از سد خونی‌مغزی به بافت مغز برسد. نسبت غلظت تومور مغزی به پلاسما 1.6 است که ظرفیت فراهم کردن درمان مؤثر در تومورهای منشأگرفته از مغز، مانند گلیوم، را نشان می‌دهد. اتصال ووراسیدنیب به پروتئین‌های پلاسما 97% و مستقل از غلظت است.

متابولیسم

ووراسیدنیب عمدتاً توسط CYP1A2 در کبد متابولیزه می‌شود و آنزیم‌های دیگر مانند CYP2B6، CYP2C8، CYP2C9، CYP2C19، CYP2D6 و CYP3A سهم کمتری دارند. مسیرهای متابولیک دارو کاملاً روشن نشده‌اند و تا 30% آن ممکن است از مسیرهای غیر CYP متابولیزه شود.

دفع

پس از یک دوز خوراکی، 85% ووراسیدنیب از راه مدفوع، که 56% این مقدار تغییرنیافته است، و 4.5% از راه ادرار دفع می‌شود.

نیمه‌عمر و پاک‌سازی

میانگین نیمه‌عمر نهایی ووراسیدنیب در حالت پایدار 10 روز و پاک‌سازی خوراکی آن در حالت پایدار حدود 14 L در ساعت است.

محدودهٔ دوز

دوز بزرگسالان: روزی یک‌بار 40 mg خوراکی

بیماران کودک، 12 ساله و بالاتر:

• وزن 40 kg و بیشتر: 40 mg در روز
• وزن کمتر از 40 kg: 20 mg در روز

درمان تا پیشرفت بیماری یا ایجاد سمیت غیرقابل‌قبول ادامه می‌یابد.

تداخلات دارویی

هنگام مصرف همراه با داروهای دیگر، بعضی تداخلات مهم نیازمند توجه‌اند:

• مهارکننده‌های CYP1A2: ووراسیدنیب عمدتاً توسط آنزیم CYP1A2 متابولیزه می‌شود. مهارکننده‌های قوی و متوسط CYP1A2، مانند سیپروفلوکساسین ، ممکن است با افزایش سطح پلاسمایی ووراسیدنیب، خطر عوارض را بالا ببرند. بنابراین باید از مصرف هم‌زمان این مهارکننده‌ها خودداری شود.
• القاکننده‌های CYP1A2: القاکننده‌های متوسط CYP1A2 و مصرف دخانیات ممکن است اثربخشی ووراسیدنیب را کاهش دهند. بنابراین توصیه می‌شود از سیگار کشیدن پرهیز شود و از مصرف همراه با این القاکننده‌ها خودداری شود.
• سوبستراهای CYP3A: ووراسیدنیب ممکن است غلظت پلاسمایی بعضی سوبستراهای CYP3A را کاهش دهد. این موضوع به‌ویژه برای داروهای دارای محدودهٔ درمانی باریک مهم است و باید از مصرف هم‌زمان چنین داروهایی خودداری شود.
• روش‌های هورمونی جلوگیری از بارداری: ووراسیدنیب ممکن است اثربخشی روش‌های هورمونی جلوگیری از بارداری را کاهش دهد. بنابراین در طول درمان و دست‌کم 3 ماه پس از آن باید از روش اضافی یا جایگزین جلوگیری از بارداری استفاده شود.
• همچنین محصولات گیاهی مانند St. John's Wort (گل راعی) ممکن است با ووراسیدنیب تداخل داشته باشند. بنابراین پیش از مصرف مکمل‌های گیاهی، مشورت با پزشک مهم است.

موارد نیازمند توجه

1. عملکرد کبد: ووراسیدنیب در کبد متابولیزه می‌شود و ممکن است آنزیم‌های کبدی را افزایش دهد. بنابراین آزمایش‌های منظم عملکرد کبد باید انجام شوند.
2. مهارکننده‌ها و القاکننده‌های CYP1A2: با داروهای مؤثر بر CYP1A2 تداخل دارد. مهارکننده‌های قوی، مانند سیپروفلوکساسین، ممکن است سطح ووراسیدنیب را بالا ببرند و القاکننده‌ها، مانند سیگار، اثربخشی آن را کاهش دهند.
3. روش‌های هورمونی جلوگیری از بارداری: ووراسیدنیب ممکن است اثر داروهای جلوگیری از بارداری را کاهش دهد. در طول درمان باید از روش اضافی یا جایگزین استفاده شود.
4. عوارض جانبی: باید مراقب عوارض شایع مانند سردرد، خستگی و تهوع بود. در صورت عوارض جدی باید به پزشک مراجعه شود.
5. بارداری و شیردهی: ووراسیدنیب در بارداری و شیردهی توصیه نمی‌شود، زیرا ممکن است برای جنین یا نوزاد آثار زیان‌بار داشته باشد.
6. پیگیری منظم: در طول درمان باید زیر نظر پزشک بود و آزمایش‌های مشخص‌شده را به‌طور منظم انجام داد.

عوارض جانبی

شایع‌ترین عوارض جانبی (≥15%)

• خستگی
• سردرد
• COVID-19
• درد اسکلتی‌عضلانی
• اسهال
• تهوع
• تشنج

عوارض جانبی جدی

• سمیت کبدی: افزایش آنزیم‌های کبدی (ALT، AST، GGT)
• خطر آسیب به جنین: در بارداری ممنوع است.