Ворасидениб (Voranigo) — что это? Одобрение FDA, регистрация в Турции и возмещение стоимости

• Торговое название: Voranigo
• Название действующего вещества: ворасидениб
• Способ применения: внутрь, в форме таблеток, один раз в сутки.
• Класс: противоопухолевый препарат
• Категория: ингибитор изоцитратдегидрогеназы-1 (IDH1) и изоцитратдегидрогеназы-2 (IDH2)
• Производитель: Servier Pharmaceuticals LLC, Boston, MA
• Поставка в Турцию: препарат закупается Турецкой ассоциацией фармацевтов (TEB) и направляется пациентам.
• Онкологические заболевания, при которых одобрен: IDH-мутантная глиома 2-й степени; в частности, астроцитома и олигодендроглиома 2-й степени с мутацией IDH1 или IDH2.

Что такое Voranigo?

Voranigo с действующим веществом ворасидениб — ингибитор IDH1 и IDH2 для лечения глиом 2-й степени, возникающих в центральной нервной системе из глиальных, то есть опорных, клеток мозга.

Глиомы — наиболее распространенные опухоли центральной нервной системы у взрослых. Они могут нарушать функции мозга, вызывая различные симптомы, и часто рецидивируют и прогрессируют. Мутации IDH1 и IDH2 препятствуют нормальной дифференцировке клеток, что может приводить к их бесконтрольному росту и опухолеобразованию. Ворасидениб снижает активность мутантных ферментов IDH1 и IDH2, уменьшая образование 2-гидроксиглутарата (2-HG) и помогая контролировать рост опухоли.

Механизм действия

Мутации ферментов изоцитратдегидрогеназы 1 и 2 (IDH1/2) встречаются при разных видах рака, включая острый миелоидный лейкоз (AML) и глиомы. Мутантные ферменты производят онкогенный метаболит D-2-гидроксиглутарат (2-HG). Подавляя активность α-кетоглутарат-зависимых ферментов, 2-HG способствует канцерогенезу и росту опухоли. Это вызывает эпигенетические нарушения, такие как гиперметилирование DNA, и влияет на иммунную систему.

Ворасидениб — низкомолекулярный ингибитор IDH1 и IDH2. В лабораторных условиях он подавлял как нормальные, так и мутантные формы IDH1, особенно R132H, и нормальные и мутантные формы IDH2. В клеточных и живых опухолевых моделях, экспрессирующих мутантные белки IDH1 или IDH2, ворасидениб снижал образование 2-HG и частично восстанавливал клеточную дифференцировку.

История одобрения FDA

• 6 августа 2024 года: FDA одобрило Voranigo при глиомах 2-й степени с мутациями IDH1 или IDH2 для послеоперационного применения у пациентов от 12 лет.

Согласно этому одобрению FDA, показание к ворасиденибу формулируется следующим образом:

Лечение астроцитомы или олигодендроглиомы 2-й степени с чувствительной мутацией IDH1 или IDH2 у взрослых и детей от 12 лет после хирургического вмешательства, включая биопсию, субтотальную или тотальную резекцию.

Ниже представлен основной результат исследования 3-й фазы INDIGO, на основании которого ворасидениб получил одобрение FDA: 

Краткие выводы исследования INDIGO:

• IDH1/2-мутантные глиомы нельзя полностью излечить: они продолжают расти и распространяться в мозге даже после максимальной резекции.
• Послеоперационное лечение ограничивается лучевой и химиотерапией, сопряженными с риском нейрокогнитивного ухудшения и тяжелых побочных эффектов.
• Ворасидениб — пероральный ингибитор мутантных IDH1/2 с доказанной способностью проникать в мозг.
• Согласно результатам международного многоцентрового исследования 3-й фазы INDIGO, ворасидениб:
  • Улучшает выживаемость без прогрессирования по данным визуализации и значительно увеличивает время до следующего вмешательства.
  • Уменьшает объем опухоли.
  • Сохраняет сообщаемое пациентами качество жизни и контроль судорожных приступов.
  • Обладает управляемым профилем безопасности.
• Ворасидениб — первая таргетная терапия для пациентов с IDH1/2-мутантной диффузной глиомой, особенно при устойчивом к лечению заболевании без неотложной потребности в лучевой и химиотерапии.

Регистрация и возмещение стоимости в Турции

В настоящее время Voranigo не зарегистрирован Министерством здравоохранения Турции.

Однако если препарат необходим конкретному пациенту, он может обратиться в Турецкую ассоциацию фармацевтов (TEB) с рецептом и заключением специалиста по медицинской онкологии. По результатам обращения препарат может быть импортирован для пациента.

Механизмы устойчивости

Развитие устойчивости к этому препарату продолжает изучаться. Однако механизмы устойчивости к аналогичным ингибиторам IDH при остром миелоидном лейкозе (AML) могут быть применимы и к ворасиденибу.

Устойчивость к ворасиденибу может развиваться за счет вторичных мутаций ферментов IDH, смены изотипа, активации альтернативных сигнальных путей, эпигенетических изменений и факторов опухолевого микроокружения.

Фармакологические свойства

Всасывание

Ворасидениб хорошо всасывается после приема внутрь. При ежедневном приеме равновесное состояние достигается за 28 дней. Биодоступность составляет 34%, а после жирной/высококалорийной пищи концентрация в организме повышается.

Распределение

Равновесный объем распределения ворасидениба составляет около 3,930 L. Препарат преодолевает гематоэнцефалический барьер и достигает ткани мозга. Отношение концентрации в опухоли мозга к плазменной составляет 1,6, что указывает на потенциальную эффективность при глиомах и других опухолях мозга. Связывание с белками плазмы составляет 97% и не зависит от концентрации.

Метаболизм

Ворасидениб преимущественно метаболизируется в печени CYP1A2; меньший вклад вносят CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A. Метаболические пути полностью не описаны; до 30% может метаболизироваться путями, не связанными с CYP.

Выведение

После однократного приема внутрь 85% ворасидениба выводится с калом, из этого количества 56% — в неизмененном виде; 4,5% выводится с мочой.

Период полувыведения и клиренс

Средний терминальный период полувыведения в равновесном состоянии составляет 10 дней, а пероральный клиренс — около 14 L/ч.

Диапазон доз

Доза для взрослых: 40 mg внутрь один раз в сутки

Дети от 12 лет:

• При массе 40 kg и более: 40 mg в сутки
• При массе менее 40 kg: 20 mg в сутки

Лечение продолжают до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности.

Лекарственные взаимодействия

При одновременном приеме других препаратов следует учитывать несколько важных взаимодействий:

• Ингибиторы CYP1A2: Ворасидениб преимущественно метаболизируется CYP1A2. Сильные и умеренные ингибиторы CYP1A2, например ципрофлоксацин, могут повышать плазменную концентрацию ворасидениба и риск побочных эффектов. Поэтому совместного применения следует избегать.
• Индукторы CYP1A2: Умеренные индукторы CYP1A2 и употребление табака могут снижать эффективность ворасидениба. Поэтому рекомендуется избегать курения и одновременного применения таких индукторов.
• Субстраты CYP3A: Ворасидениб может снижать плазменную концентрацию некоторых субстратов CYP3A. Это особенно важно для препаратов с узким терапевтическим диапазоном. Совместного применения следует избегать.
• Гормональные контрацептивы: Ворасидениб может снижать эффективность гормональной контрацепции. Поэтому во время лечения и не менее 3 месяцев после него следует использовать дополнительные или альтернативные методы.
• Кроме того, зверобой (St. John's Wort) и другие растительные средства могут взаимодействовать с ворасиденибом. Поэтому перед применением растительных добавок важно проконсультироваться с врачом.

Ситуации, требующие внимания

1. Функция печени: ворасидениб метаболизируется в печени и может повышать активность печеночных ферментов, поэтому необходим регулярный контроль функции печени.
2. Ингибиторы и индукторы CYP1A2: препарат взаимодействует со средствами, влияющими на CYP1A2. Сильные ингибиторы, например ципрофлоксацин, могут повышать его концентрацию, а индукторы, например курение, — снижать эффективность.
3. Гормональные контрацептивы: ворасидениб может ослаблять действие противозачаточных препаратов. Во время лечения необходимы дополнительные или альтернативные методы контрацепции.
4. Побочные эффекты: следует учитывать частые реакции, такие как головная боль, утомляемость и тошнота. При серьезных побочных эффектах необходимо обратиться к врачу.
5. Беременность и грудное вскармливание: ворасидениб не рекомендуется при беременности и грудном вскармливании из-за возможного вредного воздействия на плод или ребенка.
6. Регулярное наблюдение: во время лечения необходимо наблюдение врача и регулярное выполнение назначенных исследований.

Побочные эффекты

Наиболее частые побочные эффекты (≥15%)

• Утомляемость
• Головная боль
• COVID-19
• Боль в опорно-двигательном аппарате
• Диарея
• Тошнота
• Судорожные приступы

Серьезные побочные эффекты

• Гепатотоксичность: повышение печеночных ферментов ALT, AST, GGT.
• Риск повреждения плода: противопоказан при беременности.