FDA одобрило первую таргетную терапию глиом головного мозга — ворасидениб

6 августа 2024 года FDA — Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США — одобрило для диффузных глиом с определённой мутацией изоцитратдегидрогеназы (IDH) препарат ворасидениб (Voranigo, Servier). Это значительный шаг: первая одобренная таргетная терапия опухолей головного мозга с мутациями IDH.

Ворасидениб будет применяться после операции у взрослых и детей от 12 лет с мутацией IDH1 либо IDH2 для лечения астроцитомы или олигодендроглиомы степени 2. Согласно FDA, операция включает биопсию, субтотальную либо тотальную резекцию.

Мутации IDH1 встречаются примерно в 80% глиом степени 2, а мутации IDH2 реже — приблизительно в 4%.

Одобренная FDA терапия ворасиденибом не распространяется на глиомы степени IV, известные как мультиформная глиобластома (GBM).

Опухоли головного мозга и глиомы: общие сведения

Опухоли головного мозга занимают в Турции 12-е место по частоте среди онкологических заболеваний: ежегодно выявляют более 6 тысяч новых случаев. Из этих опухолей 30-35% относятся к глиомам. Глиомы возникают из поддерживающих клеток ткани мозга. Они встречаются в любом возрасте, но преимущественно у взрослых. Симптомы и ответ на лечение сильно различаются. Стандартные подходы обычно включают операцию, лучевую терапию и химиотерапию.

Глиомы возникают из глиальных клеток мозга и подразделяются на разные подтипы в зависимости от клеток, расположения и скорости роста. Ниже приведены типы и общие характеристики:

1. Астроцитомы

Астроцитомы возникают из звёздчатых глиальных клеток — астроцитов. Их делят на две основные группы: низкой степени злокачественности (доброкачественные) и высокой степени (злокачественные).

• Степень I — пилоцитарная астроцитома: Обычно встречается у детей. Растёт медленно и зачастую может быть полностью удалена хирургически.
• Степень II — диффузная астроцитома: Растёт медленно, но со временем может трансформироваться в опухоль более высокой степени.
• Степень III — анапластическая астроцитома: Растёт быстрее и агрессивна. Лечение включает операцию, облучение и химиотерапию.
• Степень IV — мультиформная глиобластома (GBM): Наиболее агрессивный и распространённый тип. Быстро растёт и распространяется в окружающие ткани мозга.

2. Олигодендроглиомы

Олигодендроглиомы возникают из олигодендроцитов, вырабатывающих миелиновую оболочку вокруг нервных клеток. Существуют два основных типа:

• Степень II — олигодендроглиома: Растёт медленно и имеет более благоприятный прогноз.
• Степень III — анапластическая олигодендроглиома: Более агрессивна и растёт быстрее. Лечение обычно включает операцию, облучение и химиотерапию.

3. Эпендимомы

Эпендимомы возникают из эпендимальных клеток, выстилающих полости головного и спинного мозга. Могут встречаться в разных возрастных группах:

• Степень I — субэпендимома: Растёт медленно и обычно доброкачественна.
• Степень II — эпендимома: Имеет промежуточную степень злокачественности и может отвечать на лечение.
• Степень III — анапластическая эпендимома: Более агрессивна и может создавать трудности при лечении.

4. Смешанные глиомы

Эти опухоли происходят одновременно из астроцитов и олигодендроцитов. Их также называют гибридными; подход к лечению определяется преобладающим типом клеток.

Степени глиом

Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) определяет степени глиом, отражающие скорость их роста и распространения:

• Степень I — низкая степень: Растёт медленно, имеет чёткие границы. Обычно относительно легко удаляется хирургически.
• Степень II — низкая степень: Растёт медленнее, но со временем может трансформироваться в опухоль более высокой степени.
• Степень III — высокая степень: Быстрее растёт и распространяется в окружающую ткань мозга.
• Степень IV — высокая степень, глиобластома: Наиболее агрессивный и быстрорастущий тип опухоли. Быстро распространяется в окружающие ткани и устойчив к лечению.

Эти сведения показывают разнообразие и сложность глиом. У каждого типа могут быть свои подходы к лечению и течение болезни, поэтому индивидуальные планы лечения особенно важны.

Каков механизм действия ворасидениба?

Ворасидениб — двойной ингибитор ферментов IDH1 и IDH2. Эти ферменты превращают изоцитрат, метаболит, участвующий в выработке энергии, в альфа-кетоглутарат (α-KG). Но в некоторых опухолевых клетках ферменты мутируют и вместо α-KG производят 2-гидроксиглутарат (2-HG), способствуя неконтролируемому росту и делению клеток. Подавляя активность мутантных ферментов, ворасидениб уменьшает выработку 2-HG и тем самым может останавливать рост и деление опухолевых клеток.

Одобрение FDA по результатам INDIGO

Одобрение основано на ключевом исследовании INDIGO фазы 3, предоставившем доказательства эффективности и безопасности. В нём 331 пациента рандомизировали на ворасидениб по 40 mg в день (168 пациентов) либо плацебо (163 пациента).

• При медиане наблюдения 14,2 месяца выживаемость без прогрессирования (PFS) на ворасиденибе оказалась вдвое дольше, чем на плацебо: 27,7 и 11,1 месяца соответственно; HR риска прогрессирования или смерти — 0,39.
• Ворасидениб также значимо увеличил время до следующего вмешательства: медиана не достигнута против 17,8 месяца, HR 0,26.

Побочные эффекты

Побочные эффекты степени 3 и выше встречались у 22,8% пациентов на ворасиденибе и у 13,5% на плацебо. Повышение аланинаминотрансферазы степени 3 и выше наблюдалось у 9,6% в группе ворасидениба и у 0% в группе плацебо. Среди наиболее частых побочных эффектов — утомляемость, головная боль, COVID-19, скелетно-мышечная боль, диарея, тошнота и судороги.

Доза

Рекомендуемая доза для взрослых — 40 mg один раз в день до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности. Для детей от 12 лет рекомендуют 40 mg в день при массе ≥ 40 kg и 20 mg в день при массе < 40 kg.