FDA-Zulassung für Vorasidenib: erste zielgerichtete Therapie gegen Gliom-Hirntumoren

Am 6. August 2024 genehmigte die FDA (US-amerikanische Arzneimittelbehörde) bei bestimmten Mutationen der Isocitrat-Dehydrogenase (IDH) die Behandlung diffuser Gliome mit Vorasidenib (Voranigo, Servier). Als erste zugelassene zielgerichtete Therapie für Hirntumoren mit IDH-Mutationen stellt dies einen wichtigen Fortschritt dar.

Vorasidenib wird nach einer Operation bei Erwachsenen und Kindern ab 12 Jahren mit einer IDH1- oder IDH2-Mutation zur Behandlung von Astrozytomen oder Oligodendrogliomen vom Grad 2 eingesetzt. Nach Angaben der FDA umfasst der operative Eingriff eine Biopsie, eine subtotale oder eine vollständige Resektion.

IDH1-Mutationen finden sich bei etwa 80% der Gliome vom Grad 2. IDH2-Mutationen sind seltener und werden bei etwa 4% nachgewiesen.

Die von der FDA zugelassene Vorasidenib-Therapie umfasst keine Gliome vom Grad IV, die als Glioblastoma multiforme (GBM) bezeichnet werden.

Hirntumoren und Gliome: allgemeine Informationen

Hirntumoren sind in der Türkei mit mehr als 6 Tausend neuen Fällen jährlich die 12. häufigste Krebsart. 30-35% dieser Tumoren sind sogenannte Gliome. Sie entstehen aus den stützenden Gewebezellen des Gehirns. Sie können in jedem Alter auftreten, werden aber überwiegend bei Erwachsenen beobachtet. Symptome und Therapieansprechen können sehr unterschiedlich sein. Zur Standardbehandlung gehören in der Regel Operation, Strahlentherapie und Chemotherapie.

Gliome entstehen aus Gliazellen im Gehirn und werden nach Zelltyp, Lage und Wachstumsgeschwindigkeit in unterschiedliche Untergruppen eingeteilt. Die Arten und ihre allgemeinen Eigenschaften:

1. Astrozytome

Astrozytome entstehen aus sternförmigen Gliazellen, den Astrozyten. Sie werden in zwei Hauptgruppen unterteilt: niedriggradige (gutartige) und hochgradige (bösartige) Tumoren.

• Grad I (pilozytisches Astrozytom): Meist bei Kindern. Wächst langsam und kann häufig operativ vollständig entfernt werden.
• Grad II (diffuses Astrozytom): Wächst langsam, kann sich aber mit der Zeit in einen höhergradigen Tumor umwandeln.
• Grad III (anaplastisches Astrozytom): Wächst schneller und ist aggressiv. Die Behandlung erfolgt mit Operation, Bestrahlung und Chemotherapie.
• Grad IV (Glioblastoma multiforme – GBM): Die aggressivste und häufigste Form. Sie wächst rasch und breitet sich in das umgebende Hirngewebe aus.

2. Oligodendrogliome

Oligodendrogliome entstehen aus Oligodendrozyten. Diese Zellen bilden die Myelinscheide um Nervenzellen. Es gibt zwei Hauptformen:

• Grad II (Oligodendrogliom): Wächst langsam und hat eine günstigere Prognose.
• Grad III (anaplastisches Oligodendrogliom): Aggressiver und schneller wachsend. Die Behandlung umfasst meist Operation, Bestrahlung und Chemotherapie.

3. Ependymome

Ependymome entstehen aus Ependymzellen, die die Hohlräume in Gehirn und Rückenmark auskleiden. Sie können in unterschiedlichen Altersgruppen auftreten:

• Grad I (Subependymom): Wächst langsam und ist meist gutartig.
• Grad II (Ependymom): Mittlerer Grad; kann auf Behandlung ansprechen.
• Grad III (anaplastisches Ependymom): Aggressiver und möglicherweise schwieriger zu behandeln.

4. Gemischte Gliome

Diese Tumoren gehen sowohl aus Astrozyten als auch aus Oligodendrozyten hervor. Sie werden auch als Hybridtumoren bezeichnet. Die Behandlung richtet sich nach dem vorherrschenden Zelltyp.

Grading von Gliomen

Die Weltgesundheitsorganisation (WHO) teilt Gliome in Grade ein, die anzeigen, wie schnell ein Tumor wächst und sich ausbreitet:

• Grad I (niedriggradig): Langsames Wachstum und klare Begrenzung. Eine operative Entfernung ist meist einfach.
• Grad II (niedriggradig): Wächst langsamer, kann sich aber mit der Zeit in einen höhergradigen Tumor umwandeln.
• Grad III (hochgradig): Wächst schneller und breitet sich in das umgebende Hirngewebe aus.
• Grad IV (hochgradig – Glioblastom): Die aggressivste und am schnellsten wachsende Tumorform. Sie breitet sich rasch in Nachbargewebe aus und ist therapieresistent.

Diese Informationen verdeutlichen die Vielfalt und Komplexität der Gliome. Jede Art kann andere Behandlungsansätze und Krankheitsverläufe aufweisen; individuelle Therapiepläne sind daher besonders wichtig.

Wie wirkt Vorasidenib?

Vorasidenib hemmt sowohl IDH1 als auch IDH2. Diese Enzyme wandeln Isocitrat, einen an der Energiegewinnung beteiligten Metaboliten, in Alpha-Ketoglutarat (α-KG) um. In manchen Krebszellen können die Enzyme jedoch mutiert sein und statt α-KG 2-Hydroxyglutarat (2-HG) produzieren, was unkontrolliertes Zellwachstum und Teilung auslöst. Durch Hemmung dieser mutierten Enzyme senkt Vorasidenib die Produktion von 2-HG und kann so Wachstum und Teilung der Krebszellen stoppen.

FDA-Zulassung auf Grundlage der INDIGO-Studie

Die Zulassung beruht auf den Ergebnissen der maßgeblichen Phase-3-Studie INDIGO, die Wirksamkeit und Sicherheit von Vorasidenib belegt. 331 Patienten wurden zufällig einer täglichen Dosis von 40 mg Vorasidenib (168 Patienten) oder Placebo (163 Patienten) zugeteilt.

• Nach einer medianen Nachbeobachtung von 14,2 Monaten war das progressionsfreie Überleben (PFS) unter Vorasidenib gegenüber Placebo doppelt so lang : 27,7 beziehungsweise 11,1 Monate (HR für Krankheitsprogression oder Tod 0,39).
• Vorasidenib verlängerte außerdem die Zeit bis zum nächsten Eingriff signifikant (Median nicht erreicht versus 17,8 Monate; HR 0,26).

Nebenwirkungen

Nebenwirkungen vom Grad 3 oder höher traten unter Vorasidenib bei 22,8% und unter Placebo bei 13,5% auf. Erhöhte Alanin-Aminotransferase-Werte vom Grad 3 oder höher wurden im Vorasidenib-Arm bei 9,6% und im Placebo-Arm bei 0% festgestellt. Häufige Nebenwirkungen von Vorasidenib sind Müdigkeit, Kopfschmerzen, COVID-19, Muskel-Skelett-Schmerzen, Durchfall, Übelkeit und Krampfanfälle.

Dosierung

Die empfohlene Dosis für Erwachsene beträgt einmal täglich 40 mg bis zur Krankheitsprogression oder bis zum Auftreten nicht akzeptabler Toxizität. Für Kinder ab 12 Jahren werden bei einem Gewicht ≥ 40 kg täglich 40 mg und bei < 40 kg täglich 20 mg empfohlen.