Beyin şişləri olan qliomalar üçün ilk hədəfə yönəlmiş müalicəyə FDA təsdiqi – vorasidenib

6 avqust 2024-cü ildə FDA (ABŞ Qida və Dərman İdarəsi) müəyyən izositrat dehidrogenaza (IDH) mutasiyası daşıyan diffuz qliomaların müalicəsi üçün vorasidenib (Voranigo, Servier) adlı dərmanı təsdiqləyib. Bu, IDH mutasiyaları olan beyin şişləri üçün təsdiqlənmiş ilk hədəfə yönəlmiş müalicə kimi böyük irəliləyişdir.

Vorasidenib cərrahi müdaxilədən sonra böyüklərdə və 12 yaş və daha yuxarı uşaqlarda IDH1 və ya IDH2 mutasiyası daşıyan 2-ci dərəcəli astrositoma və ya oliqodendroqliomanın müalicəsində istifadə ediləcək. FDA-ya görə, cərrahi müdaxiləyə biopsiya, subtotal rezeksiya və ya total rezeksiya daxildir.

IDH1 mutasiyaları 2-ci dərəcəli qliomaların təxminən 80%-də olduğu halda, IDH2 mutasiyaları daha nadir rast gəlinir və təxminən 4%-də aşkarlanır.

FDA-nın təsdiqlədiyi vorasidenib müalicəsi glioblastoma multiforme (GBM) kimi tanınan IV dərəcəli qliomaları əhatə etmir.

Beyin şişləri və qliomalar: ümumi məlumat

Beyin şişləri Türkiyədə hər il 6 mindən çox yeni hal ilə ən çox rast gəlinən 12-ci xərçəng növüdür. Bu şişlərin 30-35%-i qlioma adlanan növə aiddir. Qliomalar beynin dayaq toxuması hüceyrələrindən yaranan beyin şişləridir. Hər yaşda rast gəlinsə də, daha çox böyüklərdə görülür. Qliomaların əlamətləri və müalicəyə cavabı xeyli fərqlənə bilər. Standart müalicə yanaşmaları adətən cərrahiyyə, şüa müalicəsi və kimyaterapiyadan ibarətdir.

Qliomalar beyindəki qlial hüceyrələrdən yaranan şişlərdir; hüceyrə növünə, yerləşməsinə və böyümə sürətinə görə müxtəlif alt növlərə bölünür. Qlioma növləri və ümumi xüsusiyyətləri aşağıdakılardır:

1. Astrositomalar

Astrositomalar astrosit adlanan ulduzşəkilli qlial hüceyrələrdən yaranır. Bu növ aşağı dərəcəli (xoşxassəli) və yüksək dərəcəli (bədxassəli) olmaqla iki əsas qrupa bölünür:

• I dərəcə (pilositik astrositoma): Adətən uşaqlarda rast gəlinir. Yavaş böyüyür və çox vaxt cərrahiyyə ilə tam çıxarıla bilir.
• II dərəcə (diffuz astrositoma): Yavaş böyüyür, lakin zamanla yüksək dərəcəli şişlərə çevrilə bilər.
• III dərəcə (anaplastik astrositoma): Daha sürətlə böyüyür və aqressivdir. Cərrahiyyə, şüa müalicəsi və kimyaterapiya ilə müalicə edilir.
• IV dərəcə (Glioblastoma Multiforme - GBM): Ən aqressiv və geniş yayılmış növdür. Sürətlə böyüyür və ətraf beyin toxumasına yayılır.

2. Oliqodendroqliomalar

Oliqodendroqliomalar oliqodendrosit adlanan hüceyrələrdən yaranır. Bu hüceyrələr sinir hüceyrələrinin ətrafındakı mielin qişasını əmələ gətirir. İki əsas növü var:

• II dərəcə (oliqodendroqlioma): Yavaş böyüyür və daha yaxşı proqnoza malikdir.
• III dərəcə (anaplastik oliqodendroqlioma): Daha aqressivdir və sürətlə böyüyür. Müalicəyə adətən cərrahiyyə, şüa müalicəsi və kimyaterapiya daxildir.

3. Ependimomalar

Ependimomalar beyin və onurğa beyninin boşluqlarını örtən ependimal hüceyrələrdən yaranır. Müxtəlif yaş qruplarında rast gəlinə bilər:

• I dərəcə (subependimoma): Yavaş böyüyür və adətən xoşxassəlidir.
• II dərəcə (ependimoma): Orta dərəcəlidir və müalicəyə cavab verə bilər.
• III dərəcə (anaplastik ependimoma): Daha aqressivdir və müalicədə çətinlik yarada bilər.

4. Qarışıq qliomalar

Bu şişlər həm astrosit, həm də oliqodendrosit hüceyrələrindən yaranır. Hibrid şişlər də adlandırılır və müalicə yanaşması şişdə üstünlük təşkil edən hüceyrə növünə görə müəyyənləşdirilir.

Qliomaların dərəcələndirilməsi

Qliomalar Ümumdünya Səhiyyə Təşkilatı (ÜST) tərəfindən dərəcələndirilir və bu dərəcələr şişin nə qədər sürətlə böyüyüb yayıldığını göstərir:

• I dərəcə (aşağı dərəcəli): Yavaş böyüyür və sərhədləri aydındır. Cərrahi yolla çıxarılması adətən asandır.
• II dərəcə (aşağı dərəcəli): Daha yavaş böyüyür, lakin zamanla daha yüksək dərəcəli şişlərə çevrilə bilər.
• III dərəcə (yüksək dərəcəli): Daha sürətlə böyüyür və ətraf beyin toxumasına yayılır.
• IV dərəcə (yüksək dərəcəli – qlioblastoma): Ən aqressiv və sürətlə böyüyən şiş növüdür. Ətraf toxumalara tez yayılır və müalicəyə davamlıdır.

Bu məlumatlar qliomaların nə qədər müxtəlif və mürəkkəb olduğunu göstərir. Hər qlioma növü fərqli müalicə yanaşmalarına və xəstəlik gedişinə malik ola bilər; buna görə fərdiləşdirilmiş müalicə planları böyük əhəmiyyət daşıyır.

Vorasidenibin təsir mexanizmi necədir?

Vorasidenib IDH1 və IDH2 fermentlərinin ikili inhibitorudur. Bu fermentlər orqanizmdə enerji istehsalına kömək edən metabolit olan izositratı alfa-ketoqlutarata (α-KG) çevirir. Lakin bəzi xərçəng hüceyrələrində bu fermentlər mutasiyaya uğraya və α-KG əvəzinə 2-hidroksiqlutarat (2-HG) istehsal edə bilər; bu da hüceyrələrin nəzarətsiz böyüməsinə və bölünməsinə səbəb olur. Vorasidenib bu mutasiyalı fermentlərin aktivliyini zəiflədərək 2-HG istehsalını azaldır və beləcə xərçəng hüceyrələrinin böyüməsini və bölünməsini dayandıra bilər.

INDIGO tədqiqatı ilə gələn FDA təsdiqi

Bu təsdiq vorasidenibin effektivliyi və təhlükəsizliyinə dair sübut təqdim edən əsas faza 3 INDIGO tədqiqatının nəticələrinə söykənir. Tədqiqatda 331 xəstə gündəlik 40 mg vorasidenib (168 xəstə) və ya plasebo (163 xəstə) almaq üçün təsadüfi qaydada bölünüb.

• Median 14,2 aylıq izləmənin sonunda vorasidenib alan xəstələrin proqressiyasız sağqalım (PFS) müddəti plasebo alanlarla müqayisədə iki dəfə uzun olub: müvafiq olaraq 27,7 ay və 11,1 ay (xəstəliyin proqressiyası və ya həyat itkisi riski üçün HR, 0,39).
• Vorasidenib növbəti müdaxiləyədək müddəti də əhəmiyyətli dərəcədə uzadıb (median göstəriciyə çatılmayıb, müqayisə qrupunda 17,8 ay; HR, 0,26).

Yan təsirlər

Vorasidenib istifadə edən xəstələrdə 3-cü və ya daha yüksək dərəcəli yan təsirlər 22,8% olduğu halda, plasebo qrupunda bu göstərici 13,5% olub. Vorasidenib qrupunda 3-cü və ya daha yüksək dərəcəli alanin aminotransferaza artımı 9,6%, plasebo qrupunda isə 0% olub. Vorasidenibin ən çox rast gəlinən yan təsirlərinə yorğunluq, baş ağrısı, COVID-19, əzələ-sümük ağrısı, ishal, ürəkbulanma və qıcolma daxildir.

Dozası

Böyüklər üçün tövsiyə edilən vorasidenib dozası xəstəliyin proqressiyasınadək və ya qəbuledilməz toksiklik yarananadək gündə bir dəfə 40 mg-dır. 12 yaş və daha yuxarı uşaqlarda çəkisi ≥ 40 kg olanlara gündəlik 40 mg, < 40 kg olanlara isə gündəlik 20 mg tövsiyə edilir.