Beyin Tümörü Gliomlar İçin İlk Hedefe Yönelik Tedaviye FDA Onayı – Vorasidenib

6 Ağustos 2024 tarihinde FDA (ABD Gıda ve İlaç Dairesi), belirli izositrat dehidrogenaz (IDH) mutasyonu taşıyan diffüz gliomların tedavisi için vorasidenib (Voranigo, Servier) adlı ilaca onay verdi. Bu, IDH mutasyonlarına sahip beyin tümörleri için onaylanan ilk hedefe yönelik tedavi olarak büyük bir gelişme anlamına gelmektedir.

Vorasidenib, cerrahi müdahale sonrası yetişkinlerde ve 12 yaş ve üzeri çocuklarda IDH1 veya IDH2 mutasyonu taşıyan derece 2 astrositom veya oligodendroglioma tedavisinde kullanılacak. FDA'ya göre, cerrahi müdahale biyopsi, subtotal rezeksiyon veya total rezeksiyon içermektedir.

IDH1 mutasyonları, derece 2 gliomaların yaklaşık %80'inde bulunurken, IDH2 mutasyonları daha nadir görülmekte ve yaklaşık %4'te tespit edilmektedir.

FDA'nın onayladığı vorasidenib tedavisi glioblastoma multiforme (GBM) olarak bilinen derece IV gliomları kapsamamaktadır.

Beyin Tümörleri ve Gliomlar: Genel Bilgiler

Beyin tümörleri, ülkemizde her yıl 6 binden fazla yeni vaka ile en sık görülen 12. kanser türüdür. Bu tümörlerin %30-35'i gliom olarak adlandırılan türdendir. Gliomlar, beynin destekleyici doku hücrelerinden kaynaklanan bir beyin tümörü türüdür. Her yaşta görülebilmekle birlikte, çoğunlukla yetişkinlerde görülür. Gliomlar, belirtileri ve tedaviye yanıtları büyük ölçüde değişkenlik gösterebilir. Standart tedavi yaklaşımları genellikle cerrahi, radyasyon tedavisi ve kemoterapiyi içerir.

Gliomlar, beyindeki glial hücrelerden kaynaklanan tümörlerdir ve hücre tipine, konumuna ve büyüme hızına göre farklı alt türlere ayrılır. İşte gliom türleri ve genel özellikleri:

1. Astrositomalar

Astrositomalar, astrosit adı verilen yıldız şeklindeki glial hücrelerden kaynaklanır. Bu tür, düşük dereceli (iyi huylu) ve yüksek dereceli (kötü huylu) olmak üzere iki ana gruba ayrılır:

• Derece I (Pilositik Astrositoma): Genellikle çocuklarda görülür. Yavaş büyür ve genellikle cerrahi ile tamamen çıkarılabilir.
• Derece II (Difüz Astrositoma): Yavaş büyür fakat zamanla yüksek dereceli tümörlere dönüşebilir.
• Derece III (Anaplastik Astrositoma): Daha hızlı büyür ve agresiftir. Cerrahi, radyasyon ve kemoterapi ile tedavi edilir.
• Derece IV (Glioblastoma Multiforme - GBM): En agresif ve yaygın türdür. Hızla büyür ve çevredeki beyin dokusuna yayılır.

2. Oligodendrogliomalar

Oligodendrogliomalar, oligodendrosit adı verilen hücrelerden kaynaklanır. Bu hücreler, sinir hücrelerinin etrafındaki miyelin kılıfını üretir. İki ana türü vardır:

• Derece II (Oligodendroglioma): Yavaş büyür ve daha iyi bir prognoza sahiptir.
• Derece III (Anaplastik Oligodendroglioma): Daha agresif ve hızlı büyür. Tedavi genellikle cerrahi, radyasyon ve kemoterapiyi içerir.

3. Ependimomalar

Ependimomalar, beyin ve omurilik boşluklarını döşeyen ependimal hücrelerden kaynaklanır. Çeşitli yaş gruplarında görülebilir:

• Derece I (Subependimom): Yavaş büyür ve genellikle iyi huyludur.
• Derece II (Ependimoma): Orta dereceli ve tedaviye yanıt verebilir.
• Derece III (Anaplastik Ependimoma): Daha agresiftir ve tedavi zorlukları yaratabilir.

4. Karışık Gliomalar

Bu tümörler, hem astrosit hem de oligodendrosit hücrelerinden kaynaklanır. Hibrid tümörler olarak da adlandırılır ve tedavi yaklaşımı tümörün baskın hücre tipine göre belirlenir.

Gliomların Derecelendirilmesi

Gliomlar, Dünya Sağlık Örgütü (DSÖ) tarafından derecelendirilir ve bu dereceler tümörün ne kadar hızlı büyüdüğünü ve yayıldığını gösterir:

• Derece I (Düşük Dereceli): Yavaş büyür ve sınırları nettir. Cerrahi müdahale ile çıkarılması genellikle kolaydır.
• Derece II (Düşük Dereceli): Daha yavaş büyür, ancak zamanla daha yüksek dereceli tümörlere dönüşebilir.
• Derece III (Yüksek Dereceli): Daha hızlı büyür ve çevredeki beyin dokusuna yayılır.
• Derece IV (Yüksek Dereceli - Glioblastoma): En agresif ve hızlı büyüyen tümör türüdür. Çevredeki dokulara hızla yayılır ve tedaviye dirençlidir.

Bu bilgiler, gliomların ne kadar çeşitli ve karmaşık olduğunu göstermektedir. Her gliom türü, farklı tedavi yaklaşımları ve hastalık gidişatına sahip olabilir, bu yüzden kişiselleştirilmiş tedavi planları büyük önem taşır.

Vorasidenib Etki Mekanizması Nedir?

Vorasidenib, IDH1 ve IDH2 enzimlerinin ikili baskılayıcısıdır. Bu enzimler, vücutta enerji üretimine yardımcı olan bir metabolit olan isositratı alfa-ketoglutarata (α-KG) dönüştürür. Ancak, bazı kanser hücrelerinde bu enzimler mutasyona uğrayabilir ve α-KG yerine 2-hidroksiglutarat (2-HG) üretebilirler, bu da hücrelerin kontrolsüz bir şekilde büyümesine ve bölünmesine neden olur. Vorasidenib, bu mutasyonlu enzimlerin aktivitesini baskılayarak 2-HG'nin üretimini azaltır ve böylece kanser hücrelerinin büyümesini ve bölünmesini durdurabilir.

INDIGO Çalışması ile Gelen FDA Onayı

Bu onay, vorasidenibin etkililiği ve güvenliliğine dair kanıtlar sunan kilit öneme sahip faz 3 INDIGO çalışmasının sonuçlarına dayanmaktadır. Çalışmada, 331 hasta, günlük 40 mg vorasidenib (168 hasta) veya plasebo (163 hasta) almak üzere rastgele seçildi.

• 14.2 aylık ortanca takip süresi sonunda, vorasidenib alan hastaların progresyonsuz sağkalım (PFS) süresi plasebo alanlara göre iki kat daha uzun bulundu: sırasıyla 27.7 ay ve 11.1 ay (hastalık progresyonu veya yaşam kaybı riski için HR, 0.39).
• Vorasidenib ayrıca bir sonraki müdahale zamanını da anlamlı şekilde uzattı (ortanca değer ulaşılmadı vs. 17.8 ay, HR, 0.26).

Yan Etkiler

Vorasidenib kullanan hastalarda derece 3 veya daha yüksek yan etkiler %22.8 oranında görülürken, plasebo grubunda bu oran %13.5 olarak tespit edildi. Vorasidenib grubunda derece 3 veya daha yüksek artan alanin aminotransferaz seviyeleri %9.6 iken, plasebo grubunda bu oran %0 idi. Vorasidenibin en yaygın yan etkileri arasında yorgunluk, baş ağrısı, COVID-19, kas-iskelet ağrısı, ishal, bulantı ve nöbet yer alıyor.

Dozu

Yetişkinler için önerilen vorasidenib dozu, hastalık progresyonu veya kabul edilemez toksisiteye kadar günde bir kez 40 mg olarak belirlenmiştir. 12 yaş ve üzeri çocuklar için ise, ağırlığı ≥ 40 kg olanlarda günlük 40 mg, < 40 kg olanlarda ise günlük 20 mg olarak önerilmektedir.