تأیید FDA نخستین درمان هدفمند گلیوم مغز ـ ووراسیدنیب

در 6 اوت 2024، FDA، سازمان غذا و داروی ایالات متحده، برای گلیوم منتشر دارای جهش مشخص ایزوسیترات دهیدروژناز (IDH)، داروی ووراسیدنیب (Voranigo، Servier) را تأیید کرد. این نخستین درمان هدفمند تأییدشده برای تومور مغزی دارای جهش IDH است و پیشرفتی مهم به‌شمار می‌رود.

ووراسیدنیب پس از جراحی در بزرگسالان و کودکان 12 ساله و بیشتر دارای جهش IDH1 یا IDH2، برای آستروسیتوم یا الیگودندروگلیوم درجه 2 استفاده می‌شود. طبق FDA، جراحی شامل نمونه‌برداری، برداشت بخشی یا برداشت کامل است.

جهش IDH1 در حدود 80% از گلیوم‌های درجه 2 و جهش نادرتر IDH2 در حدود 4% یافت می‌شود.

تأیید ووراسیدنیب شامل گلیوم درجه IV، معروف به گلیوبلاستوم مولتی‌فرم (GBM)، نیست.

تومور مغزی و گلیوم: اطلاعات عمومی

تومور مغزی با بیش از 6 هزار مورد تازه سالانه، رتبه 12 را میان سرطان‌های شایع ترکیه دارد. 30-35% از این تومورها گلیوم‌اند و از سلول‌های بافت پشتیبان مغز منشأ می‌گیرند. در هر سنی ممکن‌اند، اما بیشتر در بزرگسال دیده می‌شوند. علائم و پاسخ درمان متفاوت‌اند و روش استاندارد معمولاً جراحی، پرتودرمانی و شیمی‌درمانی است.

گلیوم از سلول گلیال مغز می‌آید و بر اساس نوع سلول، جایگاه و سرعت رشد زیرگروه‌های مختلف دارد:

1. آستروسیتوم‌ها

از سلول گلیال ستاره‌ای آستروسیت منشأ می‌گیرند و به دو گروه اصلی درجه پایین یا خوش‌خیم و درجه بالا یا بدخیم تقسیم می‌شوند:

• درجه I (آستروسیتوم پیلوسیتیک): معمولاً در کودک، آهسته‌رشد و اغلب با جراحی کاملاً قابل‌برداشت است.
• درجه II (آستروسیتوم منتشر): آهسته رشد می‌کند، اما ممکن است به درجه بالاتر تبدیل شود.
• درجه III (آستروسیتوم آناپلاستیک): سریع‌تر و تهاجمی است؛ با جراحی، پرتودرمانی و شیمی‌درمانی درمان می‌شود.
• درجه IV (گلیوبلاستوم مولتی‌فرم - GBM): تهاجمی‌ترین و شایع‌ترین نوع است؛ سریع رشد و به مغز اطراف منتشر می‌شود.

2. الیگودندروگلیوم‌ها

از الیگودندروسیت‌ها منشأ می‌گیرند؛ سلول‌های تولیدکننده غلاف میلین اطراف سلول عصبی. دو نوع اصلی دارند:

• درجه II (الیگودندروگلیوم): آهسته رشد و پیش‌آگهی بهتری دارد.
• درجه III (الیگودندروگلیوم آناپلاستیک): تهاجمی‌تر و سریع‌رشد است؛ درمان معمولاً جراحی، پرتودرمانی و شیمی‌درمانی است.

3. اپاندیموم‌ها

از سلول اپاندیمی پوشاننده حفره مغز و نخاع می‌آیند و در سنین مختلف دیده می‌شوند:

• درجه I (ساب‌اپاندیموم): آهسته‌رشد و معمولاً خوش‌خیم است.
• درجه II (اپاندیموم): درجه متوسط است و ممکن است پاسخ درمان بدهد.
• درجه III (اپاندیموم آناپلاستیک): تهاجمی‌تر است و ممکن است درمان را دشوار کند.

4. گلیوم مختلط

از هر دو سلول آستروسیت و الیگودندروسیت می‌آید. تومور هیبرید نیز نام دارد و درمان با نوع سلولی غالب تعیین می‌شود.

درجه‌بندی گلیوم‌ها

سازمان جهانی بهداشت گلیوم‌ها را درجه‌بندی می‌کند؛ درجه نشان‌دهنده سرعت رشد و انتشار است:

• درجه I (درجه پایین): آهسته‌رشد با مرز روشن است و معمولاً با جراحی به‌آسانی برداشته می‌شود.
• درجه II (درجه پایین): آهسته‌تر رشد می‌کند، اما ممکن است به درجه بالاتر تبدیل شود.
• درجه III (درجه بالا): سریع‌تر رشد و به بافت مغز اطراف منتشر می‌شود.
• درجه IV (درجه بالا - گلیوبلاستوم): تهاجمی‌ترین و سریع‌رشدترین نوع است؛ زود به اطراف پخش می‌شود و به درمان مقاوم است.

این اطلاعات تنوع و پیچیدگی گلیوم را نشان می‌دهند. هر نوع می‌تواند درمان و سیر متفاوت داشته باشد؛ بنابراین برنامه اختصاصی بسیار مهم است.

سازوکار اثر ووراسیدنیب چیست؟

ووراسیدنیب مهارکننده دوگانه IDH1 و IDH2 است. این آنزیم‌ها ایزوسیترات، متابولیت کمک‌کننده تولید انرژی، را به آلفاکتوگلوتارات (α-KG) تبدیل می‌کنند. اما در برخی سلول‌های سرطان جهش می‌یابند و به‌جای α-KG، ماده 2-هیدروکسی‌گلوتارات (2-HG) می‌سازند که رشد و تقسیم بی‌مهار ایجاد می‌کند. ووراسیدنیب با مهار آنزیم جهش‌یافته، تولید 2-HG را کاهش و ممکن است رشد و تقسیم سرطان را متوقف کند.

تأیید FDA بر پایه مطالعه INDIGO

تأیید بر نتایج مطالعه کلیدی فاز 3 INDIGO با شواهد اثربخشی و ایمنی استوار است. تعداد 331 بیمار تصادفی روزانه 40 mg ووراسیدنیب (168 نفر) یا دارونما (163 نفر) گرفتند.

• پس از پیگیری با میانه 14.2 ماه، بقای بدون پیشرفت (PFS) ووراسیدنیب نسبت به دارونما دو برابر طولانی‌تر بود: 27.7 در برابر 11.1 ماه؛ HR پیشرفت یا مرگ 0.39.
• همچنین زمان مداخله بعدی را به‌طور معناداری طولانی کرد؛ میانه حاصل نشد در برابر 17.8 ماه، HR برابر 0.26.

عوارض جانبی

عوارض درجه 3 یا بیشتر در ووراسیدنیب 22.8% و دارونما 13.5% بود. افزایش سطح آلانین آمینوترانسفراز درجه 3 یا بیشتر در ووراسیدنیب 9.6% و دارونما 0% بود. عوارض شایع شامل خستگی، سردرد، COVID-19، درد اسکلتی‌عضلانی، اسهال، تهوع و تشنج‌اند.

مقدار دارو

مقدار پیشنهادی بزرگسالان 40 mg روزانه تا پیشرفت یا سمیت غیرقابل‌قبول است. در کودکان 12 ساله و بیشتر، با وزن ≥ 40 kg مقدار روزانه 40 mg و با وزن < 40 kg مقدار روزانه 20 mg توصیه می‌شود.