Was ist Vorasidenib (Voranigo)? FDA-Zulassung, Zulassung in der Türkei und Erstattungsstatus

• Handelsname: Voranigo
• Wirkstoffname: Vorasidenib
• Darreichungsform: Oral als Tablette, einmal täglich.
• Wirkstoffklasse: Antineoplastisches Arzneimittel
• Kategorie: Hemmer der Isocitratdehydrogenase-1 (IDH1) und Isocitratdehydrogenase-2 (IDH2)
• Hersteller: Servier Pharmaceuticals LLC, Boston, MA
• Vertrieb in der Türkei: Beschaffung und Versand an Patienten über die türkische Apothekervereinigung Türk Eczacılar Birliği (TEB).
• Zugelassene Krebserkrankungen: IDH-mutiertes Gliom Grad 2, insbesondere Astrozytome und Oligodendrogliome Grad 2 mit IDH1- oder IDH2-Mutationen.

Was ist Voranigo?

Voranigo mit dem Wirkstoff Vorasidenib ist ein IDH1- und IDH2-Hemmer zur Behandlung von Gliomen Grad 2. Diese entstehen aus den stützenden Gliazellen des Gehirns im zentralen Nervensystem.

Gliome gehören bei Erwachsenen zu den häufigsten Tumoren des zentralen Nervensystems. Sie können Gehirnfunktionen beeinträchtigen und vielfältige Symptome verursachen; Rückfälle und Progression sind häufig. Mutationen der Enzyme IDH1 und IDH2 verhindern die normale Zelldifferenzierung und können zu unkontrolliertem Wachstum und Tumorbildung führen. Vorasidenib verringert die Aktivität mutierter IDH1- und IDH2-Enzyme und dadurch die Produktion von 2-Hydroxyglutarat (2-HG). So hilft es, das Tumorwachstum zu kontrollieren.

Wirkmechanismus

Mutationen der Isocitratdehydrogenasen 1 und 2 (IDH1/2) kommen bei verschiedenen Krebsarten wie akuter myeloischer Leukämie (AML) und Gliomen vor. Die mutierten Enzyme erzeugen den onkogenen Metaboliten D-2-Hydroxyglutarat (2-HG). 2-HG hemmt α-Ketoglutarat-abhängige Enzyme und trägt zur Krebsentstehung und zum Tumorwachstum bei. Dadurch entstehen epigenetische Störungen wie DNA-Hypermethylierung; auch das Immunsystem wird beeinflusst.

Vorasidenib ist ein kleinmolekularer Hemmer von IDH1 und IDH2. Im Labor hemmte es normale und mutierte IDH1-Formen, insbesondere R132H, sowie normale und mutierte IDH2-Formen. In zellbasierten und lebenden Tumormodellen mit mutierten IDH1- oder IDH2-Proteinen verringerte es die Produktion von 2-HG und stellte die Zelldifferenzierung teilweise wieder her.

FDA-Zulassungsgeschichte

• 6. August 2024: Die FDA ließ Voranigo zur Behandlung von Gliomen Grad 2 mit IDH1- oder IDH2-Mutation zu. Es wurde für Patienten ab 12 Jahren nach einer Operation zugelassen.

Nach dieser FDA-Zulassung lautet die Indikation für Vorasidenib wie folgt:

Behandlung von Astrozytomen oder Oligodendrogliomen Grad 2 bei pädiatrischen und erwachsenen Patienten ab 12 Jahren mit empfindlicher IDH1- oder IDH2-Mutation nach einem chirurgischen Eingriff, einschließlich Biopsie, subtotaler oder vollständiger Resektion.

Die folgende Darstellung zeigt das zentrale Ergebnis der Phase-3-Studie INDIGO, die zur FDA-Zulassung führte: 

Die INDIGO-Studie zeigte zusammengefasst:

• IDH1/2-mutierte Gliome lassen sich nicht vollständig heilen und wachsen sowie verbreiten sich im Gehirn fortlaufend – selbst nach maximaler Resektion.
• Nach der Operation beschränkt sich die Behandlung auf Strahlen- und Chemotherapie, die Risiken für neurokognitive Beeinträchtigungen und belastende Nebenwirkungen bergen.
• Vorasidenib ist ein oraler Hemmer mutierter IDH1/2-Enzyme mit nachgewiesener Hirngängigkeit.
• Nach den Ergebnissen der weltweiten multizentrischen Phase-3-Studie INDIGO verbessert Vorasidenib:
  • das bildgebungsbasierte progressionsfreie Überleben und die Zeit bis zum nächsten Eingriff erheblich.
  • Es verringert das Tumorvolumen.
  • Es erhält die von Patienten berichtete Lebensqualität und die Anfallskontrolle.
  • Es hat ein beherrschbares Sicherheitsprofil.
• Vorasidenib ist die erste zielgerichtete Therapie für IDH1/2-mutierte diffuse Gliome, insbesondere bei therapieresistenter Erkrankung ohne dringenden Bedarf an Strahlen- oder Chemotherapie.

Zulassung und Erstattung in der Türkei

Voranigo ist derzeit vom türkischen Gesundheitsministerium nicht zugelassen.

Wird es jedoch als notwendige Behandlungsoption angesehen, kann sich ein Patient mit Rezept und Bericht eines Facharztes für medizinische Onkologie an die türkische Apothekervereinigung TEB wenden. Auf diesem Weg kann das Arzneimittel für ihn importiert werden.

Resistenzmechanismen

Die Entwicklung von Resistenzen wird weiter erforscht. Mechanismen, die bei ähnlichen IDH-Hemmern in der Behandlung der akuten myeloischen Leukämie (AML) auftreten, könnten jedoch auch für Vorasidenib gelten.

Eine Resistenz gegenüber Vorasidenib kann durch sekundäre Mutationen der IDH-Enzyme, einen Isotypwechsel, Aktivierung alternativer Signalwege, epigenetische Veränderungen und Faktoren des Tumormikromilieus entstehen.

Pharmakologische Eigenschaften

Resorption

Vorasidenib wird nach oraler Einnahme gut resorbiert. Bei täglicher Anwendung wird der Steady State innerhalb von 28 Tagen erreicht. Die Bioverfügbarkeit beträgt 34%; nach einer fett- und kalorienreichen Mahlzeit steigt die Konzentration im Körper.

Verteilung

Das Verteilungsvolumen von Vorasidenib im Steady State beträgt etwa 3930 L. Es überwindet die Blut-Hirn-Schranke und erreicht das Gehirngewebe. Das Verhältnis zwischen Hirntumor- und Plasmakonzentration beträgt 1,6, was das Potenzial bei hirneigenen Tumoren wie Gliomen verdeutlicht. Die Plasmaproteinbindung beträgt konzentrationsunabhängig 97%.

Metabolismus

Vorasidenib wird vorwiegend in der Leber durch CYP1A2 metabolisiert. Andere Enzyme wie CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 und CYP3A tragen weniger bei. Die Stoffwechselwege sind nicht vollständig geklärt; bis zu 30% können über nicht-CYP-abhängige Wege metabolisiert werden.

Ausscheidung

Nach einer einzelnen oralen Dosis werden 85% über den Stuhl ausgeschieden, davon 56% unverändert, und 4,5% über den Urin.

Halbwertszeit und Clearance

Die terminale Halbwertszeit im Steady State beträgt durchschnittlich 10 Tage. Die orale Clearance liegt dann bei etwa 14 L/Stunde.

Dosierungsbereich

Dosis für Erwachsene: 40 mg oral einmal täglich

Pädiatrische Patienten ab 12 Jahren:

• Ab 40 kg: 40 mg/Tag
• Unter 40 kg: 20 mg/Tag

Die Behandlung wird bis zur Krankheitsprogression oder bis zum Auftreten einer nicht akzeptablen Toxizität fortgeführt.

Arzneimittelwechselwirkungen

Bei Kombination mit anderen Arzneimitteln sind wichtige Wechselwirkungen zu beachten:

• CYP1A2-Hemmer: Vorasidenib wird überwiegend durch CYP1A2 metabolisiert. Starke und mittelstarke CYP1A2-Hemmer wie Ciprofloxacin können die Plasmaspiegel erhöhen und damit das Nebenwirkungsrisiko steigern. Eine gleichzeitige Anwendung soll deshalb vermieden werden.
• CYP1A2-Induktoren: Mittelstarke CYP1A2-Induktoren und Tabakkonsum können die Wirksamkeit von Vorasidenib verringern. Deshalb werden der Verzicht auf Rauchen und die Vermeidung solcher Induktoren empfohlen.
• CYP3A-Substrate: Vorasidenib kann die Plasmakonzentration bestimmter CYP3A-Substrate senken. Dies ist insbesondere bei Arzneimitteln mit engem therapeutischem Bereich wichtig. Eine gleichzeitige Anwendung soll vermieden werden.
• Hormonelle Verhütungsmittel: Vorasidenib kann die Wirksamkeit hormoneller Verhütung verringern. Während der Behandlung und für mindestens 3 Monate danach sollen deshalb zusätzliche oder alternative Verhütungsmethoden angewendet werden.
• Auch pflanzliche Mittel wie Johanniskraut (St. John's Wort) können mit Vorasidenib wechselwirken. Vor der Anwendung pflanzlicher Präparate sollte deshalb der Arzt konsultiert werden.

Besonders zu beachtende Situationen

1. Leberfunktion: Vorasidenib wird in der Leber metabolisiert und kann die Leberenzymwerte erhöhen. Regelmäßige Leberfunktionsprüfungen sind daher erforderlich.
2. CYP1A2-Hemmer und -Induktoren: Es bestehen Wechselwirkungen mit Arzneimitteln, die CYP1A2 beeinflussen. Starke Hemmer wie Ciprofloxacin können die Vorasidenib-Spiegel erhöhen, während Induktoren wie Rauchen die Wirksamkeit verringern können.
3. Hormonelle Verhütungsmittel: Vorasidenib kann deren Wirkung verringern. Während der Behandlung sollen zusätzliche oder alternative Verhütungsmethoden angewendet werden.
4. Nebenwirkungen: Häufige Nebenwirkungen wie Kopfschmerzen, Müdigkeit und Übelkeit sollen beachtet werden. Bei schweren Nebenwirkungen ist ein Arzt aufzusuchen.
5. Schwangerschaft und Stillzeit: Vorasidenib wird während Schwangerschaft und Stillzeit nicht empfohlen, da es den Fötus oder das Kind schädigen könnte.
6. Regelmäßige Kontrollen: Während der Behandlung soll eine ärztliche Überwachung erfolgen; die vorgegebenen Untersuchungen sollen regelmäßig durchgeführt werden.

Nebenwirkungen

Häufigste Nebenwirkungen (≥15%)

• Müdigkeit
• Kopfschmerzen
• COVID-19
• Schmerzen des Bewegungsapparats
• Durchfall
• Übelkeit
• Krampfanfälle

Schwerwiegende Nebenwirkungen

• Hepatotoxizität: Erhöhte Leberenzymwerte (ALT, AST, GGT)
• Risiko fetaler Schäden: In der Schwangerschaft kontraindiziert.