Vorasidenib (Voranigo) nədir? FDA təsdiqi, Türkiyədə qeydiyyatı və ödənişin qarşılanması

• Ticarət adı: Voranigo
• Təsiredici maddə: Vorasidenib
• Tətbiq yolu: Oral (ağızdan) - Tablet şəklində, gündə bir dəfə qəbul edilir.
• Sinfi: Antineoplastik dərman
• Kateqoriyası: İzositrat dehidrogenaza-1 (IDH1) və izositrat dehidrogenaza-2 (IDH2) inhibitoru
• İstehsalçı: Servier Pharmaceuticals LLC, Boston, MA
• Türkiyədə təchizatı: Türk Əczaçıları Birliyi (TEB) tərəfindən təmin olunaraq xəstələrə göndərilir.
• Təsdiqləndiyi xərçəng növləri: 2-ci dərəcə IDH-mutant qlioma - Xüsusilə IDH1 və ya IDH2 mutasiyalı 2-ci dərəcə astrositoma və oliqodendroqlioma növləri üçün təsdiqlənib.

Voranigo nədir?

Təsiredici maddəsi vorasidenib olan Voranigo beynin dayaq hüceyrələri olan qlial hüceyrələrdən yaranan və mərkəzi sinir sistemində inkişaf edən 2-ci dərəcə qliomaların müalicəsində istifadə olunan IDH1 və IDH2 inhibitorudur.

Yetkinlərdə mərkəzi sinir sisteminin ən çox rast gəlinən şişləri olan qliomalar beynin funksiyalarını pozaraq müxtəlif əlamətlərə səbəb ola bilər və çox vaxt yüksək təkrarlanma və irəliləmə xüsusiyyəti daşıyır. IDH1 və IDH2 fermentlərindəki mutasiyalar hüceyrələrin normal diferensiasiyasına mane olur; bu, hüceyrələrin nəzarətsiz böyüməsinə və şiş yaranmasına gətirib çıxara bilər. Vorasidenib mutant IDH1 və IDH2 fermentlərinin aktivliyini azaldaraq 2-hidroksiqlutarat (2-HG) istehsalını aşağı salır və şişin böyüməsini nəzarətdə saxlamağa kömək edir.

Təsir mexanizmi

İzositrat dehidrogenaza 1 və 2 (IDH1/2) fermentlərindəki mutasiyalar kəskin mieloid leykoz (AML) və qliomalar kimi müxtəlif xərçənglərdə müşahidə oluna bilər. Bu mutant fermentlər onkogen metabolit olan D-2-hidroksiqlutarat (2-HG) istehsal edir. 2-HG α-ketoqlutaratdan asılı fermentlərin aktivliyini bloklayaraq xərçəngin yaranmasına və şişin böyüməsinə töhfə verir. Bu, DNA hipermetilləşməsi kimi epigenetik pozuntulara səbəb olur və immun sisteminə də təsir göstərir.

Vorasidenib IDH1 və IDH2 fermentlərini hədəfləyən kiçik molekullu inhibitordur. Laboratoriya şəraitində vorasidenib IDH1-in həm normal, həm də mutant növlərini (xüsusilə R132H), eləcə də IDH2-nin normal və mutant növlərini inhibə edib. IDH1 və ya IDH2 mutasiyalı zülalları ekspressiya edən hüceyrə əsaslı və canlı şiş modellərində vorasidenib 2-HG istehsalını azaldıb və hüceyrə diferensiasiyasını qismən bərpa edib.

FDA təsdiq tarixçəsi

• 6 avqust 2024: FDA Voranigonu IDH1 və ya IDH2 mutasiyalı 2-ci dərəcə qliomanın müalicəsi üçün təsdiqləyib. Voranigo 12 yaş və yuxarı xəstələrdə əməliyyatdan sonra istifadə üçün təsdiqlənib.

Bu FDA təsdiqinə görə vorasidenibin göstərişi belədir:

Biopsiya, subtotal rezeksiya və ya total rezeksiya daxil olmaqla cərrahi müdaxilədən sonra həssas IDH1 və ya IDH2 mutasiyalı 12 yaş və yuxarı uşaq və yetkin xəstələrdə 2-ci dərəcə astrositoma və ya oliqodendroqliomanın müalicəsi üçün göstərişdir.

Aşağıda vorasidenibin FDA təsdiqi almasına əsas verən faza 3 INDIGO tədqiqatının əsas nəticəsi göstərilib: 

INDIGO tədqiqatı qısaca bunları göstərdi:

• IDH1/2 mutant qliomalar tam müalicə edilə bilmir və hətta maksimal rezeksiyadan sonra da davamlı böyüyərək beyində yayılır.
• Əməliyyatdan sonrakı müalicə neyrokoqnitiv pozuntu və zəiflədici yan təsirlər riski daşıyan radioterapiya və kimyaterapiya ilə məhdudlaşır.
• Vorasidenib beyinə keçdiyi sübut olunmuş, mutant IDH1/2 fermentlərinin ağızdan qəbul edilən inhibitorudur.
• Qlobal, çoxmərkəzli faza 3 klinik tədqiqatın (INDIGO) nəticələrinə görə, vorasidenib:
  • Görüntüləməyə əsaslanan proqressiyasız sağqalmanı və növbəti müdaxiləyə qədər keçən müddəti əhəmiyyətli dərəcədə yaxşılaşdırır.
  • Şişin həcmini azaldır.
  • Xəstənin bildirdiyi həyat keyfiyyətini qoruyur və qıcolmalara nəzarəti saxlayır.
  • İdarə edilə bilən təhlükəsizlik profilinə malikdir.
• Vorasidenib xüsusilə müalicəyə davamlı xəstəliyi olan və təcili radioterapiya və kimyaterapiyaya ehtiyac duymayan IDH1/2 mutant diffuz qlioma xəstələri üçün ilk hədəfli müalicədir.

Türkiyədə qeydiyyatı və ödənişin qarşılanması

Hazırda Voranigo Türkiyədə Səhiyyə Nazirliyi tərəfindən qeydiyyata alınmayıb.

Lakin bu dərman xəstəyə tətbiq olunmalı müalicə seçimi olduqda, tibbi onkologiya mütəxəssisinin yazdığı resept və tibbi rəylə xəstə Türk Əczaçıları Birliyinə (TEB) müraciət edə bilər. Bu müraciət nəticəsində dərman xəstə üçün idxal oluna bilər.

Davamlılıq mexanizmi

Bu dərmana qarşı davamlılığın yaranması ilə bağlı tədqiqatlar davam edir. Lakin kəskin mieloid leykozun (AML) müalicəsində istifadə olunan oxşar IDH inhibitorlarına qarşı yaranan davamlılıq mexanizmləri vorasidenib üçün də keçərli ola bilər.

Vorasidenibə qarşı davamlılıq IDH fermentlərində ikincili mutasiyalar, izotipin dəyişməsi, alternativ siqnal yollarının aktivləşməsi, epigenetik dəyişikliklər və şişin mikromühiti ilə bağlı amillər kimi mexanizmlərlə yarana bilər.

Farmakoloji xüsusiyyətlər

Sorulma

Vorasidenib ağızdan qəbul edildikdən sonra yaxşı sorulur. Gündəlik istifadə zamanı 28 gün ərzində sabit vəziyyətə çatır. Dərmanın biomənimsənilməsi 34%-dür və yüksək yağlı/kalorili yeməkdən sonra orqanizmdəki konsentrasiyası artır.

Paylanma

Vorasidenibin sabit vəziyyətdə paylanma həcmi təxminən 3,930 L-dir və o, qan-beyin baryerini keçərək beyin toxumasına çata bilər. Beyin şişi-plazma konsentrasiyası nisbəti 1,6-dır; bu da qliomalar kimi beyindən yaranan şişlərdə təsirli müalicə təmin etmək potensialını göstərir. Vorasidenibin plazma zülallarına bağlanma dərəcəsi 97%-dir və konsentrasiyadan asılı deyil.

Metabolizm

Vorasidenib əsasən qaraciyərdə CYP1A2 tərəfindən metabolizə olunur; CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 və CYP3A kimi digər fermentlərin töhfəsi daha azdır. Dərmanın metabolik yolları tam izah edilməyib və 30%-a qədər hissəsi qeyri-CYP yollarla metabolizə oluna bilər.

Xaric olunma

Birdəfəlik oral dozadan sonra vorasidenibin 85%-i nəcislə (bu miqdarın 56%-sı dəyişilmədən), 4,5%-i isə sidiklə xaric olunur.

Yarımxaricolma müddəti və klirens

Vorasidenibin sabit vəziyyətdə terminal yarımxaricolma müddəti orta hesabla 10 gün, oral klirensi isə təxminən 14 L/saat-dır.

Dozalanma intervalı

Yetkinlər üçün doza: Gündə bir dəfə ağızdan 40 mg

Uşaq xəstələr (12 yaş və yuxarı):

• 40 kg və yuxarı: 40 mg/gün
• 40 kg-dan aşağı: 20 mg/gün

Müalicə xəstəlik irəliləyənə və ya qəbuledilməz toksiklik yaranana qədər davam edir.

Dərman qarşılıqlı təsirləri

Digər dərmanlarla birlikdə istifadə edildikdə diqqət yetirilməli bəzi mühüm qarşılıqlı təsirlər var:

• CYP1A2 inhibitorları: Vorasidenib ilk növbədə CYP1A2 fermenti tərəfindən metabolizə olunur. Güclü və orta güclü CYP1A2 inhibitorları (məsələn, siprofloksasin ) vorasidenibin plazma səviyyəsini artıraraq yan təsir riskini yüksəldə bilər. Buna görə bu inhibitorlarla eyni vaxtda istifadədən qaçmaq lazımdır.
• CYP1A2 induktorları: Orta güclü CYP1A2 induktorları və tütün istifadəsi vorasidenibin effektivliyini azalda bilər. Buna görə siqaret çəkməmək və bu induktorlarla birlikdə istifadədən qaçmaq tövsiyə olunur.
• CYP3A substratları: Vorasidenib bəzi CYP3A substratlarının plazma konsentrasiyasını azalda bilər. Bu, xüsusilə terapevtik intervalı dar olan dərmanlar üçün vacibdir. Belə dərmanlarla birlikdə istifadədən qaçmaq lazımdır.
• Hormonal kontraseptivlər: Vorasidenib hormonal kontrasepsiya üsullarının effektivliyini azalda bilər. Buna görə müalicə zamanı və sonra ən azı 3 ay ərzində əlavə və ya alternativ kontrasepsiya üsulları istifadə edilməlidir.
• Həmçinin St. John's Wort (sarı dazıotu) kimi bitki məhsulları da vorasideniblə qarşılıqlı təsirə girə bilər. Buna görə bitki əlavələri istifadə etməzdən əvvəl həkimlə məsləhətləşmək vacibdir.

Diqqət yetirilməli hallar

1. Qaraciyər funksiyaları: Vorasidenib qaraciyərdə metabolizə olunur və qaraciyər fermentlərinin artmasına səbəb ola bilər. Buna görə qaraciyər funksiyası testləri müntəzəm aparılmalıdır.
2. CYP1A2 inhibitorları və induktorları: CYP1A2 fermentinə təsir göstərən dərmanlarla qarşılıqlı təsirə girir. Güclü inhibitorlar (məsələn, siprofloksasin) vorasidenibin səviyyəsini artıra bilər, induktorlar (məsələn, siqaret) isə effektivliyini azalda bilər.
3. Hormonal kontraseptivlər: Vorasidenib kontraseptiv dərmanların təsirini azalda bilər. Müalicə zamanı əlavə və ya alternativ kontrasepsiya üsullarından istifadə edilməlidir.
4. Yan təsirlər: Baş ağrısı, yorğunluq və ürəkbulanma kimi geniş yayılmış yan təsirlərə qarşı diqqətli olmaq lazımdır. Ciddi yan təsirlər olduqda həkimə müraciət edilməlidir.
5. Hamiləlik və südvermə: Vorasidenib hamiləlik və südvermə dövründə tövsiyə edilmir, çünki dölə və ya körpəyə potensial zərər verə bilər.
6. Müntəzəm izləmə: Müalicə müddətində həkim nəzarətində olmaq və göstərilən testləri müntəzəm aparmaq lazımdır.

Yan təsirlər

Ən çox rast gəlinən yan təsirlər (≥15%)

• Yorğunluq
• Baş ağrısı
• COVID-19
• Əzələ-skelet ağrısı
• İshal
• Ürəkbulanma
• Qıcolma

Ciddi yan təsirlər

• Hepatotoksiklik: qaraciyər fermentlərinin artması (ALT, AST, GGT)
• Dölə zərər vermə riski: hamiləlikdə əks-göstərişdir.