Ce este vorasidenib (Voranigo)? Aprobarea FDA, autorizarea în Turcia și rambursarea

• Denumire comercială: Voranigo
• Substanță activă: Vorasidenib
• Mod de administrare: Oral, sub formă de comprimate, o dată pe zi.
• Clasă: Medicament antineoplazic
• Categorie: Inhibitor al izocitrat-dehidrogenazei-1 (IDH1) și izocitrat-dehidrogenazei-2 (IDH2)
• Producător: Servier Pharmaceuticals LLC, Boston, MA
• Distribuție în Turcia: Este procurat și trimis pacienților de Uniunea Farmaciștilor din Turcia (TEB).
• Cancere pentru care este aprobat: Gliom de grad 2 cu mutație IDH, în special astrocitom și oligodendrogliom de grad 2 cu mutații IDH1 sau IDH2.

Ce este Voranigo?

Voranigo, cu substanța activă vorasidenib, este un inhibitor IDH1 și IDH2 utilizat pentru glioamele de grad 2, care provin din celulele gliale de susținere ale creierului și se dezvoltă în sistemul nervos central.

Glioamele, cele mai frecvente tumori ale sistemului nervos central la adulți, pot afecta funcțiile creierului și produce diverse simptome, având adesea caracter recurent și progresiv. Mutațiile enzimelor IDH1 și IDH2 împiedică diferențierea normală, ceea ce poate duce la creștere necontrolată și tumori. Reducând activitatea enzimelor mutante IDH1 și IDH2, vorasidenib scade producția de 2-hidroxiglutarat (2-HG) și ajută la controlul creșterii tumorale.

Mecanismul de acțiune

Mutațiile enzimelor izocitrat-dehidrogenază 1 și 2 (IDH1/2) se întâlnesc în diverse cancere, precum leucemia mieloidă acută (AML) și glioamele. Enzimele mutante produc metabolitul oncogen D-2-hidroxiglutarat (2-HG). Prin inhibarea enzimelor dependente de α-cetoglutarat, 2-HG contribuie la apariția și creșterea tumorilor, produce dereglări epigenetice precum hipermetilarea ADN-ului și influențează sistemul imun.

Vorasidenib este un inhibitor cu moleculă mică al enzimelor IDH1 și IDH2. În laborator, a inhibat atât formele normale, cât și mutante ale IDH1, în special R132H, și formele normale și mutante ale IDH2. În modele celulare și tumorale vii care exprimă proteine IDH1 sau IDH2 mutante, a redus producția de 2-HG și a restabilit parțial diferențierea celulară.

Istoricul aprobării FDA

• 6 august 2024: FDA a aprobat Voranigo pentru gliomul de grad 2 cu mutații IDH1 sau IDH2, pentru utilizare după chirurgie la pacienții de cel puțin 12 ani.

Conform acestei aprobări FDA, indicația vorasidenibului este următoarea:

Este indicat în astrocitomul sau oligodendrogliomul de grad 2 cu mutație IDH1 ori IDH2 sensibilă, la pacienții pediatrici și adulți de cel puțin 12 ani, după chirurgie, inclusiv biopsie, rezecție subtotală sau rezecție totală.

Mai jos este prezentat rezultatul principal al studiului INDIGO de fază 3, care a condus la aprobarea FDA: 

Pe scurt, studiul INDIGO a arătat:

• Glioamele cu mutații IDH1/2 nu pot fi vindecate complet și continuă să crească și să se răspândească în creier, chiar și după rezecție maximă.
• Tratamentul postoperator este limitat la radioterapie și chimioterapie, care prezintă riscuri de deteriorare neurocognitivă și reacții adverse debilitante.
• Vorasidenib este un inhibitor oral al enzimelor mutante IDH1/2, cu pătrundere demonstrată în creier.
• Potrivit rezultatelor studiului clinic global, multicentric, de fază 3 INDIGO, vorasidenib:
  • Îmbunătățește semnificativ supraviețuirea fără progresie evaluată imagistic și timpul până la următoarea intervenție.
  • Reduce volumul tumoral.
  • Păstrează calitatea vieții raportată de pacienți și controlul crizelor epileptice.
  • Are un profil de siguranță gestionabil.
• Vorasidenib este prima terapie țintită pentru glioamele difuze cu mutații IDH1/2, în special la pacienții cu boală rezistentă la tratament și fără nevoie imediată de radioterapie și chimioterapie.

Autorizarea și rambursarea în Turcia

În prezent, Voranigo nu este autorizat de Ministerul Sănătății din Turcia.

Dacă medicamentul este necesar unui pacient, acesta poate solicita procurarea prin Uniunea Farmaciștilor din Turcia (TEB), pe baza rețetei și raportului întocmite de un specialist în oncologie medicală. În urma solicitării, medicamentul poate fi importat pentru pacient.

Mecanisme de rezistență

Cercetările despre rezistență continuă. Mecanismele observate la inhibitori IDH similari utilizați în leucemia mieloidă acută (AML) ar putea fi valabile și pentru vorasidenib.

Rezistența la vorasidenib poate apărea prin mutații secundare ale enzimelor IDH, schimbarea izotipului, activarea unor căi alternative de semnalizare, modificări epigenetice și factori ai micromediului tumoral .

Proprietăți farmacologice

Absorbție

Vorasidenib este bine absorbit după administrarea orală. La utilizare zilnică, starea de echilibru este atinsă în 28 de zile. Biodisponibilitatea este de 34%, iar o masă bogată în grăsimi/calorii crește concentrația în organism.

Distribuție

Volumul de distribuție la echilibru este de aproximativ 3930 L, iar medicamentul poate traversa bariera hematoencefalică și ajunge în țesutul cerebral. Raportul concentrației în tumora cerebrală față de plasmă este de 1,6, sugerând potențial terapeutic în glioame și alte tumori cerebrale. Legarea de proteinele plasmatice este de 97%, independent de concentrație.

Metabolizare

Vorasidenib este metabolizat predominant hepatic de CYP1A2, cu o contribuție mai redusă a CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 și CYP3A. Căile metabolice nu sunt complet elucidate, iar până la 30% poate fi metabolizat pe căi non-CYP.

Eliminare

După o singură doză orală, 85% din vorasidenib se elimină prin fecale, din care 56% nemodificat, iar 4,5% prin urină.

Timp de înjumătățire și clearance

Timpul terminal mediu de înjumătățire la echilibru este de 10 zile, iar clearance-ul oral la echilibru de aproximativ 14 L/oră.

Intervale de dozare

Doza la adulți: 40 mg oral o dată pe zi

Pacienți pediatrici, de cel puțin 12 ani:

• Greutate de 40 kg sau mai mult: 40 mg/zi
• Greutate sub 40 kg: 20 mg/zi

Tratamentul continuă până la progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă.

Interacțiuni medicamentoase

Există câteva interacțiuni importante de luat în considerare la administrarea cu alte medicamente:

• Inhibitori CYP1A2: Vorasidenib este metabolizat în principal de CYP1A2. Inhibitorii puternici și moderați ai CYP1A2, precum ciprofloxacina , pot crește concentrațiile plasmatice și riscul de reacții adverse. De aceea, administrarea concomitentă trebuie evitată.
• Inductori CYP1A2: Inductorii moderați CYP1A2 și tutunul pot reduce eficacitatea vorasidenibului. Se recomandă evitarea fumatului și a administrării concomitente a acestor inductori.
• Substraturi CYP3A: Vorasidenib poate reduce concentrațiile plasmatice ale unor substraturi CYP3A. Acest aspect este deosebit de important pentru medicamentele cu indice terapeutic îngust. Administrarea concomitentă trebuie evitată.
• Contraceptive hormonale: Vorasidenib poate reduce eficacitatea contraceptivelor hormonale. Trebuie utilizate metode contraceptive suplimentare sau alternative în timpul tratamentului și cel puțin 3 luni după acesta.
• De asemenea, produse vegetale precum St. John's Wort (sunătoarea) pot interacționa cu vorasidenib. Este important să consultați medicul înainte de utilizarea suplimentelor pe bază de plante.

Situații care necesită atenție

1. Funcția hepatică: Vorasidenib este metabolizat hepatic și poate crește enzimele hepatice. Sunt necesare teste periodice ale funcției hepatice.
2. Inhibitori și inductori CYP1A2: Interacționează cu medicamentele care influențează CYP1A2. Inhibitorii puternici, precum ciprofloxacina, pot crește nivelul vorasidenibului, iar inductorii, precum fumatul, îi pot reduce eficacitatea.
3. Contraceptive hormonale: Vorasidenib poate reduce efectul contraceptivelor. În timpul tratamentului trebuie utilizate metode suplimentare sau alternative.
4. Reacții adverse: Trebuie urmărite reacțiile frecvente, precum cefaleea, oboseala și greața. Pentru reacții grave trebuie consultat medicul.
5. Sarcină și alăptare: Vorasidenib nu este recomandat în sarcină și alăptare, deoarece poate afecta fătul sau sugarul.
6. Monitorizare periodică: Tratamentul trebuie urmat sub supraveghere medicală, cu efectuarea regulată a analizelor indicate.

Reacții adverse

Cele mai frecvente reacții adverse (≥15%)

• Oboseală
• Cefalee
• COVID-19
• Dureri musculoscheletice
• Diaree
• Greață
• Crize epileptice

Reacții adverse grave

• Hepatotoxicitate: creșterea enzimelor hepatice (ALT, AST, GGT)
• Risc de afectare fetală: contraindicat în sarcină.