Vorasidenib (Voranigo) Nedir? FDA Onayı, Türkiye Ruhsatı ve Geri Ödeme Durumu
- Kutu Adı: Voranigo
- Etken Madde Adı: Vorasidenib
- Uygulama Şekli: Oral (ağız yoluyla) - Tablet formunda, günde bir kez alınmaktadır.
- Sınıfı: Antineoplastik ilaç
- Kategori: İzositrat Dehidrogenaz-1 (IDH1) ve İzositrat Dehidrogenaz-2 (IDH2) inhibitörü
- Üretici: Servier Pharmaceuticals LLC, Boston, MA
- Türkiye Dağıtımı: Türk Eczacılar Birliği (TEB) tarafından temin edilip hastalara gönderilmektedir.
- Onaylı Olduğu Kanserler: Grade 2 IDH-mutant glioma - Özellikle grade 2 IDH1 veya IDH2 mutasyonları taşıyan astrositoma ve oligodendroglioma tiplerinde onay almıştır.
Voranigo Nedir?
Vorasidenib etken maddeli Voranigo, beynin destek hücreleri olan glial hücrelerden kaynaklanan ve merkezi sinir sisteminde gelişen grad (derece) 2 gliomaların tedavisinde kullanılan bir IDH1 ve IDH2 inhibitörüdür.
Yetişkinlerde merkezi sinir sisteminin en sık görülen tümörleri olan gliomalar, beynin işlevlerini bozarak çeşitli belirtilere yol açabilir ve genellikle yüksek oranda tekrarlayıcı ve ilerleyicidir. IDH1 ve IDH2 enzimlerindeki mutasyonlar hücrelerin normal farklılaşmasını engeller; bu durum hücrelerin kontrolsüz bir şekilde büyümesine ve tümörleşmesine neden olabilir. Vorasidenib, mutant IDH1 ve IDH2 enzimlerinin aktivitesini azaltarak 2-hidroksiglutarat (2-HG) üretimini düşürür ve tümör büyümesini kontrol altında tutmaya yardımcı olur.
Etki Mekanizması
İzositrat dehidrogenaz 1 ve 2 (IDH1/2) enzimlerinde meydana gelen mutasyonlar, akut myeloid lösemi (AML) ve gliomlar gibi çeşitli kanserlerde görülebilmektedir. Bu mutant enzimler, onkogenik metabolit olan D-2-hidroksiglutarat (2-HG) üretir. 2-HG, α-ketoglutarat bağımlı enzimlerin aktivitesini engelleyerek kanser oluşumuna ve tümör büyümesine katkıda bulunur. Bu durum, DNA hipermetilasyonu gibi epigenetik düzensizliklere yol açar ve bağışıklık sistemini de etkiler.
Vorasidenib, IDH1 ve IDH2 enzimlerini hedefleyen küçük bir molekül inhibitörüdür. Laboratuvar ortamında vorasidenib, hem IDH1’in normal hem de mutant türlerini (özellikle R132H) ve IDH2’nin normal ve mutant türlerini inhibe etmiştir. IDH1 veya IDH2 mutasyona uğramış proteinleri ifade eden hücre bazlı ve canlı tümör modellerinde, vorasidenib 2-HG üretimini azaltmış ve hücresel farklılaşmayı kısmen yeniden sağlamıştır.
FDA Onay Tarihçesi
Bu FDA onayına göre vorasidenib endikasyonu şu şekildedir:
Biyopsi, subtotal rezeksiyon veya total rezeksiyon dahil olmak üzere cerrahi müdahale sonrasında, duyarlı IDH1 veya IDH2 mutasyonu olan 12 yaş ve üzeri pediatrik ve yetişkin hastaların Grade 2 astrositom veya oligodendroglioma tedavisinde endikedir.
Aşağıda, vorasidenibe FDA onayı getiren faz 3 INDIGO çalışmasının ana sonucu görülebilir: 
INDIGO Çalışması Özetle Bizlere Şunları Gösterdi:
- IDH1/2 mutant gliomalar tam tedavi edilemez ve sürekli büyür ve beyinde yayılır – maksimum rezeksiyondan sonra bile.
- Ameliyat sonrası tedavi, nörobilişsel bozulma ve zayıflatıcı yan etkiler riski taşıyan radyo ve kemoterapi ile sınırlıdır.
- Vorasidenib, kanıtlanmış beyin penetrasyonu olan mutant IDH1/2 enzimlerinin oral inhibitörüdür.
- Global, çok merkezli bir Faz 3 klinik çalışma sonuçlarına göre (INDIGO), vorasidenib:
- Görüntüleme bazlı progresyonsuz sağ kalımı ve bir sonraki müdahaleye kadar geçen süreyi önemli ölçüde iyileştirir.
- Tümör hacmini küçültür.
- Hasta tarafından bildirilen hayat kalitesini korur ve nöbet kontrolünü sürdürür.
- Yönetilebilir bir güvenlik profiline sahiptir.
- Vorasidenib, özellikle tedaviye dirençli hastalığı bulunan ve radyoterapi ile kemoterapiye acil ihtiyaç duymayan IDH1/2 mutant diffüz glioma hastalar için ilk hedefe yönelik tedavidir.
Türkiye Ruhsatı ve Geri Ödeme Durumu
Şu anda Voranigo Türkiye'de Sağlık Bakanlığı tarafından ruhsatlandırılmamıştır.
Ancak, bu ilaç bir hastada kullanılması gereken bir tedavi seçeneği olduğunda, tıbbi onkoloji uzmanı tarafından yazılacak reçete ve raporla, hasta Türk Eczacılar Birliği’ne (TEB) başvurabilir. Bu başvuru sonucu, ilaç hasta için ithal edilebilir.
Direnç Mekanizması
Bu ilaca karşı direnç gelişimi üzerine araştırmalar devam etmektedir. Ancak, akut miyeloid lösemi (AML) tedavisinde kullanılan benzer IDH inhibitörlerine karşı gelişen direnç mekanizmaları, vorasidenib için de geçerli olabilir.
Vorasidenib'e karşı direnç, IDH enzimlerinde ikincil mutasyonlar, izotip değişimi, alternatif sinyal yollarının aktive edilmesi, epigenetik değişiklikler ve tümör mikroçevresi faktörleri gibi mekanizmalarla gelişebilir.
Farmakolojik Özellikler
Emilim
Vorasidenib, oral alım sonrası iyi bir emilim gösterir. Günlük kullanımda, 28 gün içinde kararlı duruma ulaşır. İlacın biyoyararlanımı %34’tür ve yüksek yağlı/kalorili bir yemek sonrası vücuttaki konsantrasyonu artar.
Dağılım
Vorasidenibin kararlı durumdaki dağılım hacmi yaklaşık 3,930 L’dir ve beyin kan bariyerini aşarak beyin dokusuna ulaşabilir. Beyin tümörü-plazma konsantrasyon oranı 1.6’dır, bu da gliomalar gibi beyin kaynaklı tümörlerde etkili bir tedavi sağlama potansiyelini gösterir. Vorasidenibin plazma proteinlerine bağlanma oranı %97’dir ve konsantrasyondan bağımsızdır.
Metabolizma
Vorasidenib, ağırlıklı olarak karaciğerde CYP1A2 tarafından metabolize edilirken, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ve CYP3A gibi diğer enzimler daha az katkıda bulunur. İlacın metabolik yolları tam olarak açıklanmamış olup, %30’a varan kısmı non-CYP yollarla metabolize edilebilir.
Atılım
Tek bir oral doz sonrasında, Vorasidenib’in %85’i dışkı ile (bu miktarın %56’sı değişmeden), %4.5’i ise idrarla atılır.
Yarı Ömür ve Klerens
Vorasidenibin kararlı durumdaki terminal yarı ömrü ortalama 10 gündür ve kararlı durumda oral klerensi yaklaşık 14 L/saat’tir.
Doz Aralığı
Yetişkin Dozu: 40 mg oral olarak günde bir kez
Pediatrik Hastalar (12 yaş ve üzeri):
- 40 kg ve üzeri: 40 mg/gün
- 40 kg altında: 20 mg/gün
Tedavi, hastalığın ilerlemesi veya kabul edilemez toksisite gelişene kadar devam eder.
İlaç Etkileşimleri
Diğer ilaçlarla birlikte kullanıldığında dikkat edilmesi gereken bazı önemli etkileşimleri bulunmaktadır:
- CYP1A2 İnhibitörleri: Vorasidenib, öncelikle CYP1A2 enzimi tarafından metabolize edilir. Güçlü ve orta dereceli CYP1A2 inhibitörleri (örneğin, siprofloksasin gibi) vorasidenibin plazma düzeylerini artırarak yan etki riskini yükseltebilir. Bu nedenle, bu tür inhibitörlerle eşzamanlı kullanımından kaçınılmalıdır.
- CYP1A2 İndükleyicileri: Orta dereceli CYP1A2 indükleyicileri ve tütün kullanımı, vorasidenibin etkinliğini azaltabilir. Bu nedenle, sigara içmekten kaçınılması ve bu tür indükleyicilerle birlikte kullanımın önlenmesi önerilir.
- CYP3A Substratları: Vorasidenib, bazı CYP3A substratlarının plazma konsantrasyonlarını azaltabilir. Bu durum, özellikle terapötik aralığı dar olan ilaçlar için önemlidir. Bu tür ilaçlarla birlikte kullanımından kaçınılmalıdır.
- Hormonal Kontraseptifler: Vorasidenib, hormonal doğum kontrol yöntemlerinin etkinliğini azaltabilir. Bu nedenle, tedavi süresince ve sonrasında en az 3 ay boyunca ek veya alternatif doğum kontrol yöntemleri kullanılmalıdır.
- Ayrıca, St. John's Wort (sarı kantaron) gibi bitkisel ürünler de vorasidenib ile etkileşime girebilir. Bu nedenle, bitkisel takviyeler kullanmadan önce doktorunuza danışmanız önemlidir.
Dikkat Edilmesi Gereken Durumlar
- Karaciğer Fonksiyonları: Vorasidenib karaciğerde metabolize edilir ve karaciğer enzimlerinde artışa neden olabilir. Bu nedenle, düzenli karaciğer fonksiyon testleri yapılmalıdır.
- CYP1A2 İnhibitör ve İndükleyiciler: CYP1A2 enzimini etkileyen ilaçlarla etkileşime girer. Güçlü inhibitörler (örneğin, siprofloksasin) vorasidenib seviyelerini artırabilirken, indükleyiciler (örneğin, sigara) etkinliğini azaltabilir.
- Hormonal Kontraseptifler: Vorasidenib, doğum kontrol ilaçlarının etkisini azaltabilir. Tedavi sırasında ek veya alternatif doğum kontrol yöntemleri kullanılmalıdır.
- Yan Etkiler: Baş ağrısı, yorgunluk ve bulantı gibi yaygın yan etkilere karşı dikkatli olunmalıdır. Ciddi yan etkiler durumunda doktora başvurulmalıdır.
- Gebelik ve Emzirme: Vorasidenib gebelikte ve emzirme döneminde önerilmez, çünkü fetüs veya bebek üzerinde potansiyel zararlı etkiler yaratabilir.
- Düzenli İzlem: Tedavi süresince doktor kontrolünde olunmalı ve belirtilen testler düzenli olarak yapılmalıdır.
Yan Etkiler
En Sık Görülen Yan Etkiler (≥15%)
- Yorgunluk
- Baş ağrısı
- COVID-19
- Kas-iskelet ağrısı
- İshal
- Bulantı
- Nöbet
Ciddi Yan Etkiler
- Hepatotoksisite: Karaciğer enzimlerinde yükselme (ALT, AST, GGT)
- Fetal Zarara Neden Olma Riski: Gebelikte kontrendikedir.
