موافقة FDA لأول علاج موجه لأورام الدماغ الدبقية – فوراسيدينيب

في 6 أغسطس 2024، وافقت FDA، إدارة الغذاء والدواء الأمريكية، لذوي طفرات معينة في نازعة هيدروجين الإيزوسيترات (IDH) من الأورام الدبقية المنتشرة، على فوراسيدينيب (Voranigo, Servier). وهذا تطور كبير بوصفه أول علاج موجه معتمد لأورام الدماغ ذات طفرات IDH.

سيُستخدم فوراسيدينيب بعد الجراحة لدى البالغين والأطفال بعمر 12 أو أكثر الحاملين لطفرات IDH1 أوIDH2، لعلاج الورم النجمي أو الورم الدبقي قليل التغصن من الدرجة 2 في هذه الحالات. وبحسب FDA، تشمل الجراحة الخزعة أو الاستئصال شبه الكلي أو الكلي.

طفرات IDH1، في أورام الدرجة 2 الدبقية، توجد في نحو %80، بينما طفرات IDH2 أندر وتُكشف في نحو %4.

لا يشمل علاج فوراسيدينيب المعتمد من FDA أورام الدرجة IV المعروفة بالورم الأرومي الدبقي متعدد الأشكال (GBM).

أورام الدماغ والأورام الدبقية: معلومات عامة

أورام الدماغ، مع أكثر من 6 آلاف حالة جديدة سنويًا ببلدنا، هي السرطان رقم 12. من حيث الشيوع. ومن هذه الأورام %30-35 دبقية، تنشأ من خلايا النسيج الداعم للدماغ. وقد تظهر في أي عمر لكنها غالبًا لدى البالغين. وتتباين أعراضها واستجاباتها للعلاج كثيرًا، وتشمل المقاربات المعيارية عادةً الجراحة والإشعاع والكيميائي.

تنشأ الأورام الدبقية من الخلايا الدبقية في الدماغ، وتنقسم لأنماط فرعية بحسب نوع الخلية والموقع وسرعة النمو. وفيما يلي أنواعها وخصائصها العامة:

1. الأورام النجمية

تنشأ من خلايا دبقية نجمية الشكل تُسمى الخلايا النجمية. وتنقسم لفئتين رئيسيتين: منخفضة الدرجة حميدة، وعالية الدرجة خبيثة:

• الدرجة I، الورم النجمي شعري الخلايا: يظهر عادةً لدى الأطفال. وبطيء النمو ويمكن غالبًا استئصاله بالكامل جراحيًا.
• الدرجة II، الورم النجمي المنتشر: بطيء النمو لكنه قد يتحول مع الوقت إلى أورام عالية الدرجة.
• الدرجة III، الورم النجمي الكشمي: أسرع نموًا وعدواني. ويُعالج بالجراحة والإشعاع والكيميائي.
• الدرجة IV، الورم الأرومي الدبقي متعدد الأشكال - GBM: أكثر الأنواع عدوانية وشيوعًا. وينمو سريعًا وينتشر لنسيج الدماغ المحيط.

2. الأورام الدبقية قليلة التغصن

تنشأ من خلايا قليلة التغصن، التي تنتج غمد الميالين المحيط بالخلايا العصبية. ولها نوعان رئيسيان:

• الدرجة II، الورم الدبقي قليل التغصن: بطيء النمو وله إنذار أفضل.
• الدرجة III، الورم الدبقي قليل التغصن الكشمي: أكثر عدوانية وأسرع نموًا. ويشمل العلاج عادةً الجراحة والإشعاع والكيميائي.

3. الأورام البطانية العصبية

تنشأ من الخلايا البطانية العصبية المبطنة لأجواف الدماغ والحبل الشوكي. وقد تظهر في فئات عمرية متنوعة:

• الدرجة I، الورم تحت البطاني العصبي: بطيء النمو وحميد عادةً.
• الدرجة II، الورم البطاني العصبي: متوسط الدرجة وقد يستجيب للعلاج.
• الدرجة III، الورم البطاني العصبي الكشمي: أكثر عدوانية وقد يخلق صعوبات علاجية.

4. الأورام الدبقية المختلطة

تنشأ هذه الأورام من الخلايا النجمية وقليلة التغصن معًا. وتُسمى هجينة أيضًا، وتُحدد المقاربة العلاجية بحسب نوع الخلية الغالب.

تدريج الأورام الدبقية

تُدرجها منظمة الصحة العالمية، وتُظهر الدرجات سرعة النمو والانتشار:

• الدرجة I، منخفضة: بطيئة النمو وواضحة الحدود. ويسهل استئصالها جراحيًا عادةً.
• الدرجة II، منخفضة: تنمو أبطأ، لكنها قد تتحول مع الوقت إلى درجات أعلى.
• الدرجة III، عالية: تنمو أسرع وتنتشر لنسيج الدماغ المحيط.
• الدرجة IV، عالية، الورم الأرومي الدبقي: أشد الأنواع عدوانية وسرعة. وتنتشر سريعًا للأنسجة المحيطة وتقاوم العلاج.

تُظهر المعلومات تنوع الأورام الدبقية وتعقيدها. وقد يكون لكل نوع مقاربات علاجية ومسار مرضي مختلف، ولذلك تكتسب خطط العلاج المخصصة أهمية كبيرة.

ما آلية تأثير فوراسيدينيب؟

فوراسيدينيب مثبط مزدوج لإنزيمي IDH1 وIDH2. وهما يحولان الإيزوسيترات، المستقلب المساعد في إنتاج الطاقة، إلى ألفا كيتوغلوتارات (α-KG). لكن قد يتطفران في بعض الخلايا السرطانية وينتجان بدل α-KG مادة 2-هيدروكسي غلوتارات (2-HG)، مما يسبب نموًا وانقسامًا غير منضبطين. ويقلل فوراسيدينيب إنتاج 2-HG بتثبيط الإنزيمات الطافرة، وقد يوقف بذلك نمو الخلايا السرطانية وانقسامها.

موافقة FDA التي جاءت مع دراسة INDIGO

تستند الموافقة إلى نتائج دراسة INDIGO المحورية من المرحلة 3 التي تقدم أدلة الفاعلية والسلامة. ووُزع 331 مريضًا عشوائيًا لجرعة يومية 40 mg من فوراسيدينيب، وعددهم 168، أو الدواء الوهمي، وعددهم 163.

• بعد متابعة وسيطها 14.2 شهرًا، وُجد البقاء دون تقدم المرض (PFS) لدى متلقي فوراسيدينيب مقارنةً بالوهمي أطول بضعفين من حيث المدة: 27.7 شهرًا و11.1 شهرًا على الترتيب (HR لخطر تقدم المرض أو الوفاة 0.39).
• كذلك أطال فوراسيدينيب زمن التدخل التالي بدلالة، إذ لم يُوصل للوسيط مقابل 17.8 شهرًا، HR مقداره 0.26.

الآثار الجانبية

لوحظت لدى متلقي فوراسيدينيب آثار من الدرجة 3 أو أعلى بنسبة %22.8، مقابل %13.5 بالوهمي. وكان ارتفاع ألانين أمينوترانسفيراز من الدرجة 3 أو أعلى %9.6 بفوراسيدينيب و%0 بالوهمي. ومن أشيع آثاره التعب والصداع وCOVID-19 وألم العضلات والعظام والإسهال والغثيان والنوبات.

الجرعة

للبالغين، الجرعة الموصى بها 40 mg مرة يوميًا حتى تقدم المرض أو السمية غير المقبولة. وللأطفال بعمر 12 أو أكثر، يُوصى لمن وزنهم ≥40 kg بجرعة 40 mg يوميًا، ولمن وزنهم <40 kg بجرعة 20 mg يوميًا.