ما هو نيراتينيب (نيرلينكس)؟ موافقة FDA وترخيصه في تركيا ووضع التعويض عنه
في هذا المقال
العلاج المساعد الممتد في سرطان الثدي: نيرلينكس (نيراتينيب)
لتقليل خطر النكس في سرطان الثدي المبكر الإيجابي لـ HER2 وضبط الورم في المرحلة النقيلية، طُور نيرلينكس (نيراتينيب)، وهو عامل موجه مبتكر يحصر مسارات الإشارة داخل الخلية بصورة غير عكوسة. وفيما يلي تفاصيله السريرية والدوائية والاستخدامية الحالية.
بيانات الدواء
- الاسم التجاري: Nerlynx
- المادة الفعالة: نيراتينيب
- الفئة: مثبط تيروزين كيناز (مثبط Pan-ErbB غير عكوس / مثبط شامل لنظير الجين المسرطن الفيروسي لابيضاض الدم الأرومي الأحمر)
- التصنيف: دواء ذكي موجه / جزيء صغير
- طريقة الإعطاء: فموي، أقراص مغلفة
- الشركة المنتجة: Puma Biotechnology / Pfizer
- الترخيص: من وزارة الصحة التركية رسميًا مرخص. وتوزعه في تركيا Pierre Fabre İlaç.
- التعويض: لم يُدرج بعد بقائمة تعويض SGK (SUT)؛ ويُتاح بالدفع أو عبر التأمين الخاص.
- السعر: سعر بيع العبوة الحالي 6.562,94 TL.
الاستطبابات المعتمدة
اعتُمد نيرلينكس في استطبابين رئيسيين بمراحل مختلفة لسرطان الثدي، منفردًا أو مركبًا:
- العلاج المساعد الممتد (الوقائي): للبالغين الذين أكملوا علاجًا مساعدًا قائمًا على تراستوزوماب قبل أقل من 1 سنة، والمصابين بسرطان مبكر إيجابي لمستقبل الهرمون مع فرط تعبير/تضخيم HER2، و إيجابية N2 (إيجابية 4 عقد لمفاوية إبطية أو أكثر) يُعطى منفردًا لمدة أقصاها 1 سنة لخفض خطر النكس.
- علاج المرحلة المتقدمة أو النقيلية: لدى مرضى سبق لهم نظامان مختلفان مضادان لـ HER2 على الأقل، مع سرطان ثدي متقدم أو نقيلي إيجابي لـ HER2، يُعطى كابسيتابين (العلاج الكيميائي) بالاشتراك معه.
تاريخ موافقات FDA
أكمل نيراتينيب إجراءات FDA استنادًا لنجاحات البقاء في دراسات المراحل العالمية:
- 17 يوليو 2017: FDA، ExteNET المرحلة 3 وبالاستناد لبيانات دراستها، اعتمدت نيرلينكس علاجًا «مساعدًا ممتدًا» لمرضى سرطان الثدي المبكر الإيجابي لـ HER2.
- 26 فبراير 2020: وفق نتائج NALA من المرحلة 3، مُنحت موافقة إضافية لاستخدامه مع كابسيتابين في سرطان الثدي النقيلي الإيجابي لـ HER2.
- الدراسة السريرية (ExteNET): في دراسة مزدوجة التعمية شاركت فيها 2.840 امرأة، ثبت أن نيرلينكس خفض لدى مجموعة نية العلاج (ITT) خطر نكس المرض الغازي أو الوفاة، في التحليل الأولي لمدة 2 سنة، بنسبة %33 (HR=0.67، p=0.011). وشوهدت أبرز فائدة في المجموعة الإيجابية لمستقبل الهرمون (ER/PgR+) (HR=0.50).
ما هو نيرلينكس وكيف يعمل؟
هو جزيء ذكي صغير يؤثر في الجزء الداخلي للمستقبلات عند غشاء الخلية. وبخلاف الأجسام المضادة كتراستوزوماب، يدخل الخلية ويوقف إنزيمات أساسية.
في سرطان الثدي الإيجابي لـ HER2، تولد مستقبلات عوامل النمو على السطح إشارات مفرطة تحفز الانقسام غير المنضبط. ويكسر نيراتينيب الدورة كما يلي:
- حصر غير عكوس: يرتبط نيراتينيب بـ 3 أعضاء من عائلة مستقبلات ErbB (EGFR/ErbB1, HER2/ErbB2, HER4/ErbB4) وبمواقع ربط ATP في الثنائيات غير المتجانسة التي تشكلها مع HER3 (ErbB3)، ارتباطًا تساهميًا وغير عكوس .
- قطع مسارات الإشارة: يثبط الارتباط التساهمي بقوة الفسفرة الذاتية للمستقبل ومسارات الإشارة اللاحقة المسيرة لنمو الخلية، وهي MAPK وAKT .
- موت الخلية (الاستماتة): يتوقف تكاثر الخلايا الورمية التي لا تتلقى أمر الانقسام، وتُحفز آليات الموت الخلوي المبرمج (الاستماتة).
طريقة الاستخدام والجرعة
لفعالية العلاج وتدبير الآثار، يلزم الانتباه الدقيق لجدول الجرعة وحالة الصيام/الشبع:
- الجرعة القياسية: الجرعة اليومية الموصى بها 240 mg (عيار 40 mg في كل من 6 أقراص مغلفة). وتؤخذ مرة يوميًا في الوقت نفسه.
- الاستخدام النقيلي: مع كابسيتابين، خلال دورة 21 يومًا، يُؤخذ في الأيام 1-21. باستمرار 240 mg PO؛ ويُعطى كابسيتابين في الأيام 1-14. مرتين يوميًا.
- التداخل مع الغذاء (حاسم): الأقراص مع الطعام (لا على معدة فارغة) ينبغي تناولها. فالوجبة الغنية بالدهن تزيد التعرض الجهازي (Cmax وEAA) نحو %100 (2 ضعف).
- قواعد الإعطاء: تُبلع الأقراص كاملةً دون مضغ أو سحق أو إذابة. ولأن الغريب فروت والرمان وعصيريهما قد يزيدان تركيز البلازما، أثناء العلاج ينبغي عدم تناولها.
- تفويت الجرعة: لا تؤخذ جرعة مضاعفة للمنسية؛ ويُتابع الجدول العادي في اليوم التالي. وفي القصور الكبدي الشديد (Child-Pugh C)، تُخفض جرعة الصيانة إلى 80 mg.
الحرائك الدوائية
آليات امتصاص نيراتينيب وتوزيعه وطرحه كما يلي:
- الامتصاص والتوزيع: الامتصاص الفموي بطيء؛ ويبلغ ذروة البلازما (Tmax) خلال نحو 7 ساعات. ويرتبط ببروتينات البلازما (خصوصًا الألبومين والبروتين السكري الحمضي ألفا-1) بنسبة أكثر من %98مرتفعة.
- الاستقلاب (التحول الحيوي): أساسًا في الكبد، بواسطة CYP3A4 وإنزيماته الميكروزومية، وبدرجة أقل مونوأوكسيجيناز المحتوي على الفلافين (FMO). ويتحول في الدوران إلى 4 مستقلبات رئيسية ذات قوة مشابهة (M3، M6، M7 و M11).
- الإطراح: الطريق الأساسي البراز. ومن الجرعة الموسومة إشعاعيًا، %95,5 عبر البراز يُطرح، بينما الطرح الكلوي بالبول %0,96 فقط. لذلك لا يلزم تعديل للقصور الكلوي الخفيف/المتوسط. ومتوسط نصف العمر الظاهر بالبلازما لدى المرضى 17 ساعة.
آليات المقاومة
قد تطور الخلايا في العلاج الطويل دفاعات بيولوجية للهروب من أثر الدواء:
- طفرات المستقبل المستهدف: طفرات محددة في جيب ربط ATP لمستقبل HER2/neu (مثل طفرة حارس البوابة T798I) قد تقلل ألفة الارتباط التساهمي لنيراتينيب وتسبب مقاومة.
- التنظيم التصاعدي الإنزيمي: قد تقلل زيادة نشاط CYP3A4 الميكروزومي المفرطة في الكبد أو البيئة الورمية الفعالية العلاجية بتسريع استقلاب الدواء بشدة.
التداخلات الدوائية وتدبيرها
انتباه: نيراتينيب ركيزة استقلاب قوية لـ CYP3A4 ومثبط للبروتين السكري P (P-gp). وقد يؤدي الدواء المتزامن إلى سمية خطيرة أو فشل العلاج:
تقلل محرضات CYP3A4 التعرض لنيراتينيب حتى %87. ويُمنع استخدامها:
- قوية: ريفامبيسين وفينيتوين وكاربامازيبين وعشبة القديس يوحنا (Hypericum perforatum)
- متوسطة (لا تُنصح): ديكساميثازون وفينوباربيتال وبوسنتان وإيفافيرينز
تزيد مثبطات CYP3A4 مستوى الدواء حتى 4.8 ضعف. وإذا تعذر تجنبها تُخفض جرعة نيرلينكس:
- قوية: كيتوكونازول وإيتراكونازول وكلاريثروميسين وفوريكونازول وريتونافير وكوبيسيستات
- متوسطة: إريثروميسين وفلوكونازول وديلتيازيم وفيراباميل وسيبروفلوكساسين
ذوبانية نيراتينيب معتمدة على pH، ويقل امتصاصه كلما ارتفع pH المعدة:
- مثبطات مضخة البروتون (PPİ): الاستخدام المتزامن مع أوميبرازول ولانسوبرازول ونحوهما غير موصى به.
- مناهضات مستقبل H2: نيرلينكس، بعد تناول حاصر مستقبل H2، بعد 10 ساعات على الأقل أو قبل الجرعة التالية لحاصر H2، بـ 2 ساعة على الأقل ينبغي تناوله.
- مضادات الحموضة: بين أدوية هذه الفئة وجرعات نيرلينكس، ينبغي ترك 3 ساعات على الأقل .
يثبط نيراتينيب ناقلي P-gp وBCRP، فيزيد سمية الأدوية المنقولة بهما. ديجوكسين وكولشيسين ودابيغاتران وسيكلوسبورين وإيفيروليموس وروسوفاستاتين وإيرينوتيكان ينبغي مراقبة مستخدميها وثيقًا. وتُكثف متابعة PT/INR لمستخدمي وارفارين.
الآثار الجانبية وتدبير السمية
تشكل تفاعلات الجهاز الهضمي والجلد معظم ملف الآثار لنيرلينكس. ويُعد تدبير الوقاية (العلاج الوقائي) حاسمًا.
يحدث لدى %93.6؛ ومن الحالات %36.9 بشدة الدرجة 3. ووسيط بدء النوبة الأولى هو من العلاج اليوم 2. ، ويتركز عادةً في الشهر الأول. وبسببه يترك %14.4 العلاج نهائيًا، وتُخفض الجرعة لدى %24.7.
التدبير: من اليوم الأول للعلاج، استباقيًا، يلزم بدء الوقاية بلوبيراميد وتناول المريض سوائل كثيرة لمقاومة التجفاف.
الغثيان (%42.5) والقيء (%26.8) وألم البطن (%22.7) وقلة الشهية (%13.7) والتهاب الفم/القروح القلاعية (%11.2) أعراض شائعة جدًا. ويمكن تطبيق مضادات قيء عرضية.
في الدراسات، وُجد ارتفاع ALT (%8.5) وAST (%7.4) أعلى بوضوح في ذراع نيرلينكس من الوهمي. وقد تحدث ارتفاعات إنزيمات كبد بدرجة 3-4. وينبغي خلال أول 3 أشهر مرتين شهريًا، ثم بفواصل روتينية، متابعة اختبارات وظائف الكبد (LFT) .
يحدث لدى %15.4 طفح (حمامي وبثري وشبيه بحب الشباب)، ولدى %7.8 اضطراب أظفار (التهاب حول الظفر وتغير اللون وتكسر الأظفار). وبحسب البيانات المجمعة، فإن تواتر سمية الجلد والأظفار لدى الآسيويين (%57.1)أعلى بدرجة ذات دلالة من ذوي الأصل القوقازي (%34.6).
حالات خاصة واحتياطات
- المسنون (65 سنة فأكثر): معدل إيقاف العلاج بسبب التفاعلات الضائرة أعلى بوضوح من الأصغر (%44.8 مقابل %25.2). وينبغي مراقبة تواتر القيء والتجفاف والقصور الكلوي الحاد وثيقًا لدى هذه الفئة.
- الحمل ومنع الحمل (الفئة D): كُشف موت جنيني وشذوذات في الحيوانات. وعلى المريضات القادرات على الإنجاب أثناء العلاج وبعده طوال 1 شهر استخدام وسيلة عالية الفعالية. ولأن نيرلينكس قد يقلل أثر موانع الحمل الهرمونية، فلا بد من إضافة وسيلة حاجزية (الواقي) . أما الرجال فأثناء العلاج وبعد آخر جرعة طوال 3 أشهر ينبغي استخدام حاجز.
- الإرضاع: غير معروف انتقال نيراتينيب للحليب؛ ولتعذر استبعاد خطره على الرضيع، لا يُنصح بالإرضاع أثناء العلاج.
- قيادة المركبات والآلات: قد تكون له تأثيرات سلبية خفيفة إلى متوسطة على القيادة/الآلات بسبب الوهن والتعب والدوخة وخطر الغشي (الإغماء) المرتبط بالتجفاف.
المراجع
- Chan A, Moy B, Mansi J, et al. Neratinib after trastuzumab-based adjuvant therapy in HER2-positive breast cancer (ExteNET): 5-year analysis of a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2021;22(4):514-526.
- وزارة الصحة التركية - هيئة الأدوية والأجهزة الطبية التركية (TİTCK). ملخص خصائص المنتج (KÜB): NERLYNX 40 mg أقراص مغلفة.
- Martin M, et al. Neratinib plus capecitabine versus lapatinib plus capecitabine in HER2-positive metastatic breast cancer (NALA): a randomly assigned, orbital phase 3 trial. J Clin Oncol. 2020;38(27):3138-3149.
هل كان هذا المقال مفيدًا لك؟
تساعدنا ملاحظاتك على تحسين المحتوى.
تعليقات القراء
شارك تعليقك
لا يُنشر اسمك وتعليقك إلا بعد موافقة المسؤول. لا يُعرض بريدك الإلكتروني للزوار مطلقًا.
كن أول من يعلّق.