Neratinib (Nerlynx): FDA-Zulassung, Zulassung und Kostenerstattung in der Türkei

Verlängerte adjuvante Therapie bei Brustkrebs: Nerlynx (Neratinib)

Zur Senkung des Rückfallrisikos bei frühem HER2-positivem Brustkrebs und zur Tumorkontrolle im metastasierten Stadium wurde Nerlynx (Neratinib) entwickelt, ein innovativer zielgerichteter Wirkstoff, der intrazelluläre Signalwege irreversibel blockiert. Nachfolgend finden Sie aktuelle klinische, pharmakologische und anwendungsbezogene Einzelheiten zu diesem Medikament.

Arzneimittelprofil

Zugelassene Indikationen

Nerlynx ist in zwei Hauptindikationen bei unterschiedlichen Brustkrebsstadien als Monotherapie und in Kombination zugelassen:

• Verlängerte adjuvante (vorbeugende) Therapie: Bei Erwachsenen mit frühem hormonrezeptorpositivem Brustkrebs und HER2-Überexpression/-Amplifikation, deren adjuvante trastuzumabbasierte Behandlung vor weniger als 1 Jahr abgeschlossen wurde und die N2-positiv sind (mindestens 4 befallene axilläre Lymphknoten) , wird es als Monotherapie für höchstens 1 Jahr zur Senkung des Rückfallrisikos eingesetzt.
• Behandlung im fortgeschrittenen oder metastasierten Stadium: Bei fortgeschrittenem oder metastasiertem HER2-positivem Brustkrebs nach mindestens zwei unterschiedlichen Anti-HER2-Therapien wird es mit Capecitabin (Chemotherapie) kombiniert.

Geschichte der FDA-Zulassung

Neratinib durchlief die FDA-Zulassungsverfahren auf Grundlage der Überlebensergebnisse internationaler klinischer Studien:

• 17. Juli 2017: Die FDA erteilte auf Grundlage der klinischen Phase-3-Studie ExteNET die Zulassung für Nerlynx als „verlängerte adjuvante“ Therapie bei frühem HER2-positivem Brustkrebs.
• 26. Februar 2020: Auf Grundlage der Phase-3-Studie NALA wurde die zusätzliche Zulassung in Kombination mit Capecitabin bei metastasiertem HER2-positivem Brustkrebs erteilt.
• Klinische Studie (ExteNET): In dieser doppelblinden Studie mit 2.840 Frauen verringerte Nerlynx in der Intention-to-treat-Population (ITT) bei der primären Analyse nach 2 Jahren das Risiko eines invasiven Krankheitsrückfalls oder Todes um 33% (HR=0,67, p=0,011). Der deutlichste Nutzen zeigte sich in der hormonrezeptorpositiven Untergruppe (ER/PgR+) mit HR=0,50.

Was ist Nerlynx und wie wirkt es?

Nerlynx ist ein zielgerichtetes kleines Molekül, das am intrazellulären Teil membranständiger Rezeptoren angreift. Anders als Antikörpertherapien wie Trastuzumab gelangt es in die Zelle und hemmt wichtige Enzyme.

Anwendung und Dosierung

Für die Wirksamkeit und den Umgang mit Nebenwirkungen müssen Dosierungsplan und Einnahme mit oder ohne Nahrung genau beachtet werden:

• Standarddosierung: Die empfohlene Tagesdosis beträgt 240 mg (6 Filmtabletten zu je 40 mg). Sie wird einmal täglich, jeden Tag zur gleichen Uhrzeit eingenommen.
• Anwendung bei Metastasierung: In Kombination mit Capecitabin werden an den Tagen 1-21 eines 21-tägigen Zyklus durchgehend 240 mg PO eingenommen; Capecitabin wird an den Tagen 1-14 zweimal täglich gegeben.
• Nahrungsinteraktion (wichtig): Die Tabletten müssen zusammen mit einer Mahlzeit (nicht nüchtern) eingenommen werden. Eine fettreiche Mahlzeit erhöht die systemische Exposition (Cmax und AUC) um etwa 100% (auf das 2-Fache).
• Anwendungsregeln: Die Tabletten müssen im Ganzen geschluckt und dürfen nicht zerkaut, zerdrückt oder aufgelöst werden. Grapefruit, Granatapfel und deren Säfte können die Plasmakonzentration erhöhen und sollten während der Behandlung nicht verzehrt werden.
• Vergessene Dosis: Eine vergessene Dosis darf nicht durch eine doppelte Dosis ausgeglichen werden; am nächsten Tag wird der normale Einnahmeplan fortgesetzt. Bei schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh C) wird die Erhaltungsdosis auf 80 mg gesenkt.

Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption, Verteilung und Ausscheidung von Neratinib erfolgen wie folgt:

• Resorption und Verteilung: Nach oraler Einnahme wird Neratinib langsam aufgenommen; die maximale Plasmakonzentration (Tmax) wird nach etwa 7 Stunden erreicht. Die Bindung an Plasmaproteine, hauptsächlich Albumin und saures Alpha-1-Glykoprotein, beträgt mehr als 98% und ist damit sehr hoch.
• Metabolismus (Biotransformation): Der Abbau erfolgt hauptsächlich in der Leber durch mikrosomale CYP3A4 -Enzyme und in geringerem Umfang durch flavinhaltige Monooxygenase (FMO). Im Kreislauf entstehen 4 Hauptmetaboliten (M3, M6, M7 und M11) mit ähnlicher Wirkstärke.
• Ausscheidung: Der Hauptausscheidungsweg ist der Stuhl. Von der aufgenommenen radioaktiv markierten Dosis werden 95,5% über den Stuhl ausgeschieden, während nur 0,96% über die Nieren mit dem Urin ausgeschieden werden. Daher ist bei leichter bis mittelschwerer Niereninsuffizienz keine Dosisanpassung erforderlich. Die mittlere scheinbare Plasmahalbwertszeit bei Erkrankten beträgt 17 Stunden.

Resistenzmechanismen

Bei längerer Behandlung können Tumorzellen biologische Abwehrmechanismen entwickeln, um der Arzneimittelwirkung zu entgehen:

1. Mutationen des Zielrezeptors: Bestimmte Mutationen in der ATP-Bindungstasche des HER2/neu-Rezeptors, beispielsweise die Gatekeeper-Mutation T798I, können die Affinität der kovalenten Bindung von Neratinib an den Rezeptor verringern und Resistenz verursachen.
2. Enzymatische Hochregulation: Eine starke Zunahme der Aktivität mikrosomaler CYP3A4-Enzyme in der Leber oder der Tumormikroumgebung kann den Arzneimittelabbau übermäßig beschleunigen und die therapeutische Wirksamkeit vermindern.

Arzneimittelinteraktionen und deren Handhabung

Nebenwirkungen und Umgang mit Toxizität

Das Nebenwirkungsprofil von Nerlynx wird vor allem durch gastrointestinale und dermatologische Reaktionen geprägt. Die prophylaktische Behandlung ist von entscheidender Bedeutung.

Besondere Situationen und Vorsichtsmaßnahmen

• Ältere Menschen (ab 65 Jahren): Die Abbruchrate aufgrund unerwünschter Wirkungen ist deutlich höher als bei jüngeren Erkrankten (44,8% gegenüber 25,2%). Erbrechen, Dehydratation und akutes Nierenversagen müssen in dieser Gruppe engmaschig überwacht werden.
• Schwangerschaft und Verhütung (Kategorie D): In Tierstudien wurden embryofetale Todesfälle und Fehlbildungen festgestellt. Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung und anschließend für 1 Monat hochwirksam verhüten. Da Nerlynx die Wirksamkeit hormoneller Verhütungsmittel vermindern kann, muss zusätzlich eine Barrieremethode (Kondom) angewendet werden. Männer müssen während der Behandlung und nach der letzten Dosis für 3 Monate eine Barrieremethode anwenden.
• Stillzeit: Es ist nicht bekannt, ob Neratinib in die Muttermilch übergeht. Da ein Risiko für das gestillte Kind nicht ausgeschlossen werden kann, wird während der Behandlung vom Stillen abgeraten.
• Fahrtüchtigkeit und Bedienen von Maschinen: Aufgrund von Schwäche, Müdigkeit, Schwindel und dehydratationsbedingten Synkopen (Ohnmacht) kann die Fähigkeit zum Führen von Fahrzeugen und Bedienen von Maschinen leicht bis mäßig beeinträchtigt sein.