Neratinib (Nerlynx) nədir? FDA təsdiqi, Türkiyədə qeydiyyatı və ödəniş vəziyyəti
Bu məqalədə
Süd vəzi xərçəngində uzadılmış adjuvant müalicə: Nerlynx (Neratinib)
Erkən HER2-müsbət süd vəzi xərçəngində residiv riskini azaltmaq, metastatik mərhələdə şişə nəzarət etmək üçün hazırlanmış Nerlynx (Neratinib), hüceyrədaxili siqnal yollarını dönməz bloklayan yenilikçi hədəfli dərmandır. Aşağıda aktual klinik, farmakoloji və istifadə məlumatları verilib.
Dərman haqqında məlumat
- Ticarət adı: Nerlynx
- Təsiredici maddə: Neratinib
- Sinfi: Tirozin kinaza inhibitoru (dönməz Pan-ErbB / pan-eritroblastik leykoz virus onkogen homoloqu inhibitoru)
- Kateqoriya: Hədəfli ağıllı dərman / kiçik molekul
- Tətbiq forması: Ağızdan, film örtüklü tablet
- İstehsalçı: Puma Biotechnology / Pfizer
- Qeydiyyat: Türkiyə Səhiyyə Nazirliyi rəsmi olaraq qeydiyyata alıb. Türkiyədə Pierre Fabre İlaç tərəfindən paylanır.
- Ödəniş: Hələ SGK ödəniş siyahısında (SUT) yoxdur; ödənişli və ya özəl sığorta ilə alınır.
- Qiymət: Hazırkı qutu satış qiyməti 6562,94 TL-dir.
Təsdiqlənmiş göstərişlər
Nerlynx süd vəzi xərçənginin fərqli mərhələlərində tək və kombinasiyada iki əsas göstərişdə təsdiqlənib:
- Uzadılmış adjuvant (qoruyucu) müalicə: Trastuzumab əsaslı adjuvant müalicəni 1 ildən az əvvəl bitirmiş, erkən hormon reseptoru müsbət, HER2 yüksək ekspressiyası/amplifikasiyası olan, N2-müsbət (qoltuqaltında 4 və ya daha çox limfa düyünü müsbət) yetkinlərdə residivi azaltmaq üçün maksimum 1 il tək dərman kimi verilir.
- İrəli və ya metastatik mərhələ: Əvvəl ən azı iki fərqli anti-HER2 protokolu almış irəli və ya metastatik HER2-müsbət süd vəzi xərçəngində kapesitabin (kimyaterapiya) ilə birlikdə verilir.
FDA təsdiq tarixçəsi
Neratinib qlobal faza tədqiqatlarının sağqalma uğurlarına əsasən FDA təsdiq proseslərini tamamlayıb:
- 17 iyul 2017: FDA, ExteNET faza 3 məlumatına əsasən erkən HER2-müsbət süd vəzi xərçəngində “uzadılmış adjuvant” müalicəni təsdiqlədi.
- 26 fevral 2020: NALA faza 3 nəticələri ilə metastatik HER2-müsbət xəstəlikdə kapesitabinlə kombinasiyaya əlavə təsdiq verildi.
- Klinik tədqiqat (ExteNET): 2840 qadınlı ikiqat kor işdə Nerlynx-in müalicə niyyətli (ITT) populyasiyada invaziv residiv və ya ölüm riskini 2 illik ilkin təhlildə 33% azaltdığı (HR=0,67, p=0,011) sübut olunub. Ən böyük fayda hormon reseptoru müsbət (ER/PgR+) alt qrupda idi (HR=0,50).
Nerlynx nədir və necə təsir edir?
Nerlynx hüceyrə membranı reseptorlarının daxili hissəsinə təsir edən ağıllı, kiçik molekuldur. Antikor müalicəsindən (trastuzumab kimi) fərqli olaraq hüceyrəyə girib əsas fermentləri dayandırır.
HER2-müsbət xəstəlikdə səthdəki böyümə reseptorları artıq siqnal verib nəzarətsiz bölünmə yaradır. Neratinib dövrəni belə kəsir:
- Dönməz blokada: ErbB ailəsinin 3 üzvünə (EGFR/ErbB1, HER2/ErbB2, HER4/ErbB4) və onların HER3 (ErbB3) ilə yaratdığı heterodimerlərin ATP-bağlama sahələrinə kovalent və dönməz bağlanır.
- Siqnal yollarının kəsilməsi: Kovalent bağ reseptorun avtofosforlaşmasını və böyüməni idarə edən aşağı axın MAPK və AKT siqnal yollarını güclü zəiflədir.
- Hüceyrə ölümü (apoptoz): Bölünmə əmri almayan şiş hüceyrəsində proliferasiya dayanır, proqramlaşdırılmış ölüm (apoptoz) başlayır.
İstifadə və doza
Səmərəlilik və yan təsir idarəsi üçün doza cədvəli, ac/tox qəbul qaydasına ciddi əməl edilməlidir:
- Standart doza: Tövsiyə edilən gündəlik doza 240 mg-dır (40 mg-lıq 6 film örtüklü tablet). Gündə bir dəfə, eyni saatda alınmalıdır.
- Metastatik istifadə: Kapesitabinlə 21 günlük siklin 1-21-ci günlərində fasiləsiz 240 mg PO alınır; kapesitabin 1-14-cü günlərdə gündə iki dəfə verilir.
- Qida qarşılıqlı təsiri (vacib): Tabletlər qida ilə (acqarına deyil) alınmalıdır. Çox yağlı yemək sistemik məruzqalmanı (Cmax və EAA) təxminən 100% (2 dəfə) artırır.
- Tətbiq qaydaları: Bütöv udulmalı; çeynənməməli, əzilməməli və həll edilməməlidir. Qreypfrut, nar və şirələri plazma konsentrasiyasını artıra bildiyindən müalicədə istifadə edilməməlidir.
- Dozanı unutmaq: İkiqat qəbul etməyin, ertəsi gün normal cədvələ qayıdın. Ağır qaraciyər çatışmazlığında (Child-Pugh C) saxlayıcı doza 80 mg-a endirilir.
Farmakokinetik xüsusiyyətlər
Sorulma, paylanma və xaric edilmə belədir:
- Sorulma və paylanma: Ağızdan sorulma yavaşdır; pik plazma konsentrasiyasına (Tmax) təxminən 7 saata çatır. Plazma zülalına (əsasən albumin və alfa-1 turş qlikoproteinə) 98%-dən çox, yüksək dərəcədə bağlanır.
- Metabolizm (biotransformasiya): Əsasən qaraciyərdə CYP3A4 mikrosomal fermentləri, az dərəcədə flavin tərkibli monooksigenaza (FMO) ilə metabolizə olunur. Oxşar potensiallı 4 əsas metabolitə (M3, M6, M7 və M11) çevrilir.
- Xaric edilmə: Əsas yol nəcisdir. Radioaktiv dozanın 95,5%-i nəcislə çıxır, böyrəklə (sidiklə) isə yalnız 0,96% xaric edilir. Yüngül/orta böyrək çatışmazlığında doza dəyişikliyi lazım deyil. Orta görünən plazma yarımparçalanma dövrü 17 saatdır.
Müqavimət mexanizmləri
Uzun müalicədə şiş dərmandan yayınmaq üçün bioloji müdafiə yarada bilər:
- Hədəf reseptor mutasiyası: HER2/neu reseptorunun ATP cibində spesifik dəyişiklik (məsələn, T798I qapıçı mutasiyası), kovalent bağlanma yaxınlığını azaldıb müqavimət yarada bilər.
- Ferment aktivliyinin artması: Qaraciyər və ya şiş mikromühitində CYP3A4 mikrosomal aktivliyinin çox artması metabolizmi sürətləndirib terapevtik təsiri azalda bilər.
Dərman qarşılıqlı təsiri və idarəsi
Diqqət: Neratinib güclü CYP3A4 metabolizm substratı və P-qlikoprotein (P-gp) inhibitorudur. Birgə dərman ciddi toksiklik və ya uğursuz müalicə yarada bilər:
CYP3A4 induktorları məruzqalmanı 87%-yə qədər azaldır. İstifadə əks-göstərişdir:
- Güclü: Rifampisin, Fenitoin, Karbamazepin, dazıotu (Hypericum perforatum)
- Orta (tövsiyə edilmir): Deksametazon, Fenobarbital, Bosentan, Efavirenz
CYP3A4 inhibitorları səviyyəni 4,8 dəfəyədək artırır. Qaçılmazdırsa Nerlynx dozası azaldılmalıdır:
- Güclü: Ketokonazol, İtrakonazol, Klaritromisin, Vorikonazol, Ritonavir, Kobisistat
- Orta: Eritromisin, Flukonazol, Diltiazem, Verapamil, Siprofloksasin
Neratinibin həllolması pH-dan asılıdır. Mədə pH-ı artdıqca sorulma azalır:
- Proton pompası inhibitorları (PPI): Omeprazol, lansoprazol və s. ilə birgə istifadə tövsiyə edilmir.
- H2 reseptor antaqonistləri: Nerlynx H2 blokerindən ən azı 10 saat sonra və ya növbəti H2 dozasından ən azı 2 saat əvvəl alınmalıdır.
- Antasidlər: Antasid ilə Nerlynx dozası arasında ən azı 3 saat olmalıdır.
Neratinib P-gp və BCRP daşıyıcılarını inhibə edib onların daşıdığı preparatın toksikliyini artırır. Digoksin, kolşisin, dabigatran, siklosporin, everolimus, rosuvastatin və irinotekan alanlar yaxından izlənməlidir. Warfarin qəbulunda PT/INR daha tez yoxlanmalıdır.
Yan təsirlər və toksiklik idarəsi
Profilin əsasını mədə-bağırsaq və dermatoloji reaksiyalar təşkil edir. Profilaktikanın idarəsi çox vacibdir.
Xəstələrin 93,6%-sında ishal olur; 36,9% hal dərəcə 3 ağırlıqdadır. İlk epizodun median başlanması müalicənin 2-ci günüdür və əsasən ilk ayda toplanır. İshala görə 14,4% tam dayandırır, 24,7%-də doza azaldılır.
İdarəsi: İlk gündən proaktiv loperamid profilaktikası və susuzlaşmaya qarşı bol maye şərtdir.
Ürəkbulanma (42,5%), qusma (26,8%), qarın ağrısı (22,7%), iştaha azalması (13,7%), stomatit/aftoz xora (11,2%) çox yayılmışdır. Simptomatik antiemetik verilə bilər.
Tədqiqatlarda plaseboya görə Nerlynx-də ALT (8,5%), AST (7,4%) artımı xeyli yüksək olub. Dərəcə 3-4 ferment artımı mümkündür. İlk 3 ay ayda iki dəfə, sonra adi aralıqlarla qaraciyər funksiyası testləri (LFT) izlənməlidir.
15,4%-də səpki (eritematoz, pustulyoz, akneyəbənzər), 7,8%-də dırnaq pozuntusu (paronixiya, rəng, onixoklaziya) yaranır. Birləşdirilmiş məlumata görə, Asiyalı xəstədə dəri-dırnaq toksikliyi tezliyi (57,1%), Qafqaz mənşəlilərə (34,6%) nisbətən əhəmiyyətli yüksəkdir.
Xüsusi hallar və tədbirlər
- Yaşlı xəstələr (65 yaş və yuxarı): Gənclərdən daha çox yan reaksiyaya görə müalicəni kəsirlər (44,8%, müqayisədə 25,2%). Qusma, susuzlaşma və kəskin böyrək çatışmazlığı yaxından izlənməlidir.
- Hamiləlik və kontrasepsiya (kateqoriya D): Heyvanda embrion-döl ölümü və anomaliya görülüb. Reproduktiv potensiallı qadınlar müalicədə və sonra 1 ay yüksək təsirli kontrasepsiya istifadə etməlidir. Nerlynx hormonal vasitəni zəiflədə bildiyindən mütləq baryer üsulu (prezervativ) əlavə edilməlidir. Kişilər müalicədə və son dozadan sonra 3 ay baryer üsulu işlətməlidir.
- Laktasiya (südvermə): Südə keçib-keçmədiyi bilinmir; körpə riski istisna edilmədiyindən müalicədə südvermə tövsiyə edilmir.
- Avtomobil və mexanizm idarəsi: Halsızlıq, yorğunluq, başgicəllənmə və susuzlaşmadan bayılma riski idarəyə yüngül-orta mənfi təsir edə bilər.
Mənbələr
- Chan A, Moy B, Mansi J, et al. Neratinib after trastuzumab-based adjuvant therapy in HER2-positive breast cancer (ExteNET): 5-year analysis of a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2021;22(4):514-526.
- T.C. Sağlık Bakanlığı - Türkiye İlaç ve Tıbbi Cihaz Kurumu (TİTCK). Kısa Ürün Bilgisi (KÜB): NERLYNX 40 mg film kaplı tablet.
- Martin M, et al. Neratinib plus capecitabine versus lapatinib plus capecitabine in HER2-positive metastatic breast cancer (NALA): a randomly assigned, orbital phase 3 trial. J Clin Oncol. 2020;38(27):3138-3149.
Bu məqalə sizə faydalı oldu?
Rəyiniz məzmunumuzu yaxşılaşdırmağa kömək edir.
Oxucu şərhləri
Şərhinizi paylaşın
Adınız və şərhiniz yalnız administrator təsdiqindən sonra dərc olunur. E-poçt ünvanınız ziyarətçilərə heç vaxt göstərilmir.
İlk şərhi siz yazın.