Neratinib (Nerlynx) Nedir? FDA Onayı, Türkiye Ruhsatı ve Geri Ödeme Durumu
Meme Kanserinde Uzatılmış Adjuvan Tedavi: Nerlynx (Neratinib)
Erken evre HER2-pozitif meme kanserinde nüks riskini azaltmak ve metastatik evrede tümör kontrolü sağlamak amacıyla geliştirilen Nerlynx (Neratinib), hücre içi sinyal yolaklarını geri dönüşümsüz olarak bloke eden yenilikçi bir hedefe yönelik ajandır. Aşağıda bu ilacın güncel klinik, farmakolojik ve kullanım detaylarını bulabilirsiniz.
İlaç Künyesi
- Ticari Adı: Nerlynx
- Etken Madde: Neratinib
- Sınıfı: Tirozin Kinaz İnhibitörü (Geri dönüşümsüz Pan-ErbB / Pan-eritroblastik lösemi viral onkogen homoloğu inhibitörü)
- Kategori: Hedefe Yönelik Akıllı İlaç / Küçük Molekül
- Uygulama Şekli: Oral, film kaplı tablet formu
- Üretici: Puma Biotechnology / Pfizer
- Ruhsat: T.C. Sağlık Bakanlığı tarafından resmi olarak ruhsatlandırılmıştır. Türkiye dağıtımı Pierre Fabre İlaç tarafından yapılmaktadır.
- Geri Ödeme: Henüz SGK geri ödeme listesinde (SUT) yer almamaktadır; ücretli veya özel sigorta kapsamıyla temin edilmektedir.
- Fiyatı: Güncel kutu satış fiyatı 6.562,94 TL'dir.
Onaylı Olduğu Endikasyonlar
Nerlynx, meme kanserinin farklı evrelerinde hem monoterapi hem de kombinasyon tedavisi olarak iki ana endikasyonda onaylanmıştır:
- Uzatılmış Adjuvan (Koruyucu) Tedavi: Adjuvan trastuzumab bazlı tedaviyi 1 yıldan daha kısa bir süre önce tamamlamış olan, erken evre hormon reseptörü pozitif ve HER2 aşırı ekspresyonu/amplifikasyonu bulunan, N2 pozitif (aksiller 4 veya daha fazla lenf nodu pozitifliği olan) yetişkin hastalarda nüks riskini azaltmak amacıyla maksimum 1 yıl süreyle monoterapi şeklinde uygulanır.
- İleri veya Metastatik Evre Tedavisi: Daha önce en az iki farklı anti-HER2 tedavi protokolü almış, ileri evre ya da metastatik HER2-pozitif meme kanseri hastalarında kapesitabin (kemoterapi) ile kombine edilerek uygulanır.
FDA Onay Tarihçesi
Neratinib, yürütülen küresel faz çalışmalarının sağkalım başarılarına dayanarak FDA onay süreçlerini tamamlamıştır:
- 17 Temmuz 2017: FDA, ExteNET Faz 3 klinik çalışmasının verilerine dayanarak Nerlynx'i erken evre HER2-pozitif meme kanseri hastalarında "uzatılmış adjuvan" tedavi olarak onayladı.
- 26 Şubat 2020: NALA Faz 3 çalışması sonuçları doğrultusunda, metastatik HER2-pozitif meme kanserinde kapesitabin kombinasyonu ile kullanımına ek onay verildi.
- Klinik Çalışma (ExteNET): 2.840 kadının katıldığı bu çift kör çalışmada, Nerlynx'in tedavi amaçlı (ITT) popülasyonda invazif hastalık nüksü veya ölüm riskini 2 yıllık primer analizde %33 oranında azalttığı (HR=0.67, p=0.011) kanıtlanmıştır. En belirgin fayda hormon reseptörü pozitif (ER/PgR+) alt grupta görülmüştür (HR=0.50).
Nerlynx Nedir ve Nasıl Etki Eder?
Nerlynx, hücre zarı seviyesindeki reseptörlerin iç kısmına etki eden akıllı, küçük bir moleküldür. Antikor tedavilerinden (örneğin trastuzumab) farklı olarak hücrenin içine girerek kilit enzimleri durdurur.
HER2-pozitif meme kanserinde hücre yüzeyindeki büyüme faktörü reseptörleri aşırı sinyal üreterek kontrolsüz bölünmeyi tetikler. Neratinib bu döngüyü şu şekilde kırar:
- Geri Dönüşümsüz Blokaj: Neratinib; ErbB reseptör ailesinin 3 üyesine (EGFR/ErbB1, HER2/ErbB2, HER4/ErbB4) ve bunların HER3 (ErbB3) ile oluşturduğu heterodimerlerin ATP bağlama bölgelerine kovalent ve geri dönüşümsüz olarak bağlanır.
- Sinyal Yolaklarının Kesilmesi: Bu kovalent bağlanma, reseptörün otofosforilasyonunu ve hücre büyümesini yürüten aşağı akış MAPK ve AKT sinyal yolaklarını güçlü bir şekilde baskılar.
- Hücre Ölümü (Apoptoz): Hücre bölünme emri alamayan tümör hücrelerinde proliferasyon durur ve programlı hücre ölümü (apoptoz) mekanizmaları tetiklenir.
Kullanım Şekli ve Dozaj
Tedavinin etkinliği ve yan etki yönetimi için doz takvimi ve açlık/tokluk durumuna kesinlikle dikkat edilmelidir:
- Standart Dozaj: Önerilen günlük doz 240 mg'dır (40 mg'lık 6 film kaplı tablet). Günde bir kez, her gün aynı saatte alınmalıdır.
- Metastatik Kullanım: Kapesitabin ile kombinasyonda 21 günlük döngünün 1-21. günlerinde kesintisiz 240 mg PO alınırken; kapesitabin 1-14. günlerde günde iki kez uygulanır.
- Besin Etkileşimi (Kritik): Tabletler yiyeceklerle birlikte (aç karnına değil) alınmalıdır. Yağ oranı yüksek bir yemekle alınması ilacın sistemik maruziyetini (Cmax ve EAA) yaklaşık %100 oranında (2 kat) artırır.
- Uygulama Kuralları: Tabletler bütün olarak yutulmalı; çiğnenmemeli, ezilmemeli veya çözdürülmemelidir. Greyfurt, nar veya bunların suları plazma konsantrasyonunu artırabileceğinden tedavi süresince tüketilmemelidir.
- Doz Atlama: Unutulan dozlar için çift doz alınmamalı, ertesi gün normal takvimden devam edilmelidir. Şiddetli karaciğer yetmezliğinde (Child-Pugh C) idame doz 80 mg'a düşürülür.
Farmakokinetik Özellikler
Neratinibin vücuttaki emilim, dağılım ve eliminasyon mekanizmaları şu şekildedir:
- Emilim ve Dağılım: Oral alım sonrası emilim yavaştır; pik plazma konsantrasyonuna (Tmax) yaklaşık 7 saatte ulaşır. Plazma proteinlerine (esas olarak albümin ve alfa-1 asit glikoproteine) %98'den fazla, yüksek oranda bağlanır.
- Metabolizma (Biyotransformasyon): Temel olarak karaciğerde CYP3A4 mikrozomal enzimleri, daha az oranda ise Flavin İçeren Monooksijenaz (FMO) tarafından metabolize edilir. Dolaşımda benzer potansiyele sahip 4 ana metabolite (M3, M6, M7 ve M11) dönüşür.
- Atılım: İlacın ana eliminasyon yolu dışkıdır. Alınan radyoaktif dozun %95,5'i dışkı yoluyla atılırken, böbreklerden (idrarla) atılım sadece %0,96 oranındadır. Bu yönüyle hafif/orta böbrek yetmezliğinde doz ayarlaması gerektirmez. Hastalarda ortalama görünür plazma yarı ömrü 17 saattir.
Direnç Mekanizmaları
Uzun süreli tedavilerde tümör hücreleri ilacın etkisinden kaçmak için biyolojik defans mekanizmaları geliştirebilir:
- Hedef Reseptör Mutasyonları: HER2/neu reseptörünün ATP bağlama cebinde meydana gelen spesifik mutasyonlar (örneğin T798I kapı bekçisi mutasyonu), neratinibin reseptöre olan kovalent bağlanma afinitesini düşürerek direnç yaratabilir.
- Enzimatik Up-regülasyon: Karaciğer veya tümör mikroçevresindeki CYP3A4 mikrozomal enzim aktivitelerinin aşırı artması, ilacın metabolizmasını aşırı hızlandırarak terapötik etkinliğini azaltabilir.
İlaç Etkileşimleri ve Yönetimi
Dikkat: Neratinib güçlü bir CYP3A4 metabolizma substratı ve P-glikoprotein (P-gp) inhibitörüdür. Eş zamanlı ilaç kullanımları ciddi toksisiteye veya tedavi başarısızlığına yol açabilir:
CYP3A4 indükleyicileri neratinib maruziyetini %87'ye varan oranda düşürür. Kullanımı kontrendikedir:
- Güçlü: Rifampisin, Fenitoin, Karbamazepin, Sarı Kantaron (Hypericum perforatum)
- Orta (Önerilmez): Deksametazon, Fenobarbital, Bosentan, Efavirenz
CYP3A4 inhibitörleri ilaç düzeyini 4.8 kata kadar artırır. Kaçınılamıyorsa Nerlynx dozu azaltılmalıdır:
- Güçlü: Ketokonazol, İtrakonazol, Klaritromisin, Vorikonazol, Ritonavir, Kobisistat
- Orta: Eritromisin, Flukonazol, Diltiazem, Verapamil, Siprofloksasin
Neratinibin çözünürlüğü pH'a bağımlıdır. Gastrik pH arttıkça emilimi düşer:
- Proton Pompa İnhibitörleri (PPİ): Omeprazol, lansoprazol vb. ile eş zamanlı kullanımı önerilmez.
- H2 Reseptör Antagonistleri: Nerlynx, H2 reseptör blokeri alındıktan en az 10 saat sonra veya bir sonraki H2 blokeri dozundan en az 2 saat önce alınmalıdır.
- Antasitler: Antasit grubu ilaçlar ile Nerlynx dozları arasında en az 3 saat süre bırakılmalıdır.
Neratinib P-gp ve BCRP taşıyıcılarını inhibe ederek bu yolla taşınan ilaçların toksisitesini artırır. Digoksin, kolşisin, dabigatran, siklosporin, everolimus, rosuvastatin ve irinotekan kullanan hastalar yakından izlenmelidir. Warfarin kullanıcılarında PT/INR takibi sıklaştırılmalıdır.
Yan Etkiler ve Toksisite Yönetimi
Nerlynx tedavisinde yan etki profilinin büyük kısmını gastrointestinal sistem ve dermatolojik reaksiyonlar oluşturur. Profilaksi (önleyici tedavi) yönetimi kritik önem taşır.
Hastaların %93.6'sında ishal görülür; vakaların %36.9'u Grade 3 şiddetindedir. İlk ishal epizodunun medyan başlangıç süresi tedavinin 2. günüdür ve genellikle ilk ay içinde yoğunlaşır. İshal sebebiyle hastaların %14.4'ü tedaviyi tamamen bırakmakta, %24.7'sinde doz azaltımına gidilmektedir.
Yönetim: Tedavinin ilk gününden itibaren proaktif olarak loperamid profilaksisi başlanması ve hastanın dehidratasyona karşı bol sıvı tüketmesi şarttır.
Bulantı (%42.5), kusma (%26.8), karın ağrısı (%22.7), iştah azalması (%13.7) ve stomatit/aftöz ülserler (%11.2) çok yaygın izlenen diğer semptomlardır. Semptomatik antiemetik tedaviler uygulanabilir.
Klinik çalışmalarda plaseboya kıyasla Nerlynx kolunda ALT (%8.5) ve AST (%7.4) artışı belirgin düzeyde yüksek saptanmıştır. Grade 3-4 karaciğer enzim yükseklikleri görülebilir. Tedavinin ilk 3 ayında ayda iki kez, sonrasında rutin aralıklarla karaciğer fonksiyon testleri (LFT) izlenmelidir.
Hastaların %15.4'ünde döküntü (eritematöz, püstüler, akneiform), %7.8'inde ise tırnak bozuklukları (paronişi, renk değişimi, onikoklazi) gelişir. Havuzlanmış verilere göre, Asyalı hastalarda cilt ve tırnak toksisitesi sıklığı (%57.1), Kafkas kökenli hastalara (%34.6) kıyasla anlamlı derecede daha yüksektir.
Özel Durumlar ve Önlemler
- Yaşlı Hastalar (65 Yaş ve Üzeri): Genç hastalara göre advers reaksiyonlara bağlı tedaviyi bırakma oranı belirgin derecede daha yüksektir (%44.8'e karşılık %25.2). Bu popülasyonda kusma, dehidratasyon ve akut böbrek yetmezliği sıklığı yakından takip edilmelidir.
- Gebelik ve Kontrasepsiyon (Kategori D): Hayvan çalışmalarında embriyo-fetal letalite ve anomaliler saptanmıştır. Çocuk doğurma potansiyeli olan kadın hastalar tedavi süresince ve tedaviden sonraki 1 ay boyunca yüksek etkili doğum kontrol yöntemi uygulamalıdır. Nerlynx hormonal kontraseptiflerin etkisini azaltabileceğinden sürece mutlaka bir bariyer yöntemi (kondom) eklenmelidir. Erkek hastalar ise tedavi boyunca ve son dozu takip eden 3 ay boyunca bariyer yöntem kullanmalıdır.
- Laktasyon (Emzirme): Neratinibin anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir; emzirilen bebekteki risk göz ardı edilemeyeceğinden tedavi süresince emzirme önerilmez.
- Araç ve Makine Kullanımı: Halsizlik, yorgunluk, baş dönmesi ve dehidratasyona bağlı senkop (bayılma) riski nedeniyle araç/makine kullanımı üzerinde hafif-orta dereceli olumsuz etkileri bulunabilir.
Kaynakça
- Chan A, Moy B, Mansi J, et al. Neratinib after trastuzumab-based adjuvant therapy in HER2-positive breast cancer (ExteNET): 5-year analysis of a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2021;22(4):514-526.
- T.C. Sağlık Bakanlığı - Türkiye İlaç ve Tıbbi Cihaz Kurumu (TİTCK). Kısa Ürün Bilgisi (KÜB): NERLYNX 40 mg film kaplı tablet.
- Martin M, et al. Neratinib plus capecitabine versus lapatinib plus capecitabine in HER2-positive metastatic breast cancer (NALA): a randomly assigned, orbital phase 3 trial. J Clin Oncol. 2020;38(27):3138-3149.
