Neratinib (Nerlynx) Nedir? FDA Onayı, Türkiye Ruhsatı ve Geri Ödeme Durumu
- FDA Onaylı:Evet (İlk onay tarihi: 17 Temmuz 2017)
- Kutu Adı: Nerlynx
- Etken Madde Adı: Neratinib
- Uygulama Şekli: Oral, film kaplı tablet formu
- Sınıfı: Tirozin kinaz inhibitörü, Pan-Erb inhibitörü
- Kategori: Hedefe yönelik ajan
- Üretici: Puma Biotechnology/Pfizer
- Türkiye Dağıtımı: Pierre Fabre İlaç
- Onaylı Olduğu Kanserler:
- Erken evre HER2 pozitif meme kanseri olan erişkin hastalarda adjuvan (koruyucu) tedavi olarak monoterapi şeklinde uygulanır. Bu tedavi transtuzumab sonrası kullanılır.
- İleri veya metastatik HER2 pozitif meme kanseri olan ve daha önce en az iki farklı anti-HER2 tedavi protokolü almış hastalarda kapesitabin ile birlikte kombine tedavi olarak uygulanır.
Nerlynx Nedir? Etki Mekanizması Nasıldır?
Neratinib etken maddeli Nerlynx, erken ve ileri evre HER2-pozitif meme kanserinde kullanılan oral bir tirozin kinaz inhibitörüdür. Bu ilaç, HER2 reseptörüne geri dönüşümsüz olarak bağlanarak kanser hücrelerinin büyümesini durdurmayı hedefler.
Tirozin Kinaz İnhibitörü Nedir?
Tirozin kinaz inhibitörleri, hücre büyümesini ve bölünmesini düzenleyen tirozin kinaz enzimlerini hedef alan ilaçlardır.
HER2-pozitif meme kanserinde, HER2 reseptörünün aşırı aktivasyonu tümör hücrelerinin kontrolsüz büyümesine neden olur. Tirozin kinaz inhibitörleri bu aktivasyonu engelleyerek tümör hücrelerinin büyümesini ve çoğalmasını baskılar.
Etki Mekanizması Nasıldır?
- Neratinib, küçük moleküllü bir tirozin kinaz inhibitörüdür.
- ErbB ailesine ait tirozin kinazları (EGFR, HER2 ve HER4) geri dönüşümsüz olarak inhibe eder.
- ErbB tirozin kinazlarının fosforilasyonunu ve aşağı yönlü sinyal yolaklarını bloke ederek tümör hücrelerinin büyümesini ve bölünmesini durdurur.
- Apoptotik (programlı hücre ölümü) yollarını aktive ederek tümör hücrelerinin ölmesini sağlar.
- Kemoterapi ve/veya radyoterapi ile kombine edildiğinde kanser tedavisinin etkinliğini artırabilir.
Nerlynx (Neratinib) FDA Onay Tarihçesi
- 17 Temmuz 2017:
- FDA, Nerlynx’i (Neratinib) erken evre HER2-pozitif meme kanseri hastalarında genişletilmiş adjuvan tedavi olarak onayladı.
- Bu onay, daha önce trastuzumab bazlı adjuvan tedavi görmüş hastalar için geçerlidir.
- 26 Şubat 2020:
- FDA, neratinibin metastatik HER2-pozitif meme kanseri tedavisinde kullanımına ek onay verdi.
- Bu yeni onay, neratinibin kapesitabin ile kombinasyon halinde metastatik hastalarda kullanılmasını kapsamaktadır.
Türkiye Ruhsatı
Nerlynx'in ülkemizde T.C. Sağlık Bakanlığı ruhsatlı olduğu durumlar / terapötik endikasyonlar şu şekilde belirtilmiştir:
Terapötik endikasyonlar
Nerlynx, adjuvan trastuzumab bazlı tedaviyi 1 yıldan daha kısa bir süre önce tamamlamış olan erken evre hormon reseptörü pozitif ve HER2 aşırı ekspresyonu / amplifikasyonu bulunan N2 (patolojide aksiller 4 ve/veya daha fazla lenf nodu pozitifliği) pozitif olan yetişkin meme kanseri hastalarında uzatılmış adjuvan tedavi için maksimum 1 yıl süreyle endikedir.
Nerlynx Geri Ödemesi Var mı?
Ülkemizde henüz geri ödeme kapsamına alınmamıştır.
Direnç Mekanizması
- HER2/neu reseptöründe meydana gelen belirli mutasyonlar (örneğin T798I), neratinibin bağlanma afinitesini düşürebilir ve direnç gelişimine neden olabilir.
- CYP3A4 mikrozomal enzimlerinin aktivitesindeki artış da ilacın metabolizmasını hızlandırarak etkisini azaltabilir.
Emilim
- Oral emilim görece yavaştır. Plazma doruk seviyelerine 3 - 6,5 saat içinde ulaşır.
- Yiyeceklerle alındığında emilim artar.
Dağılım
- Plazma proteinlerine %99 oranında bağlanır (albumin ve α1-asit glikoprotein dahil). Geniş doku dağılımı gösterir.
Metabolizma
- Karaciğerde ağırlıklı olarak CYP3A4 enzimleri tarafından parçalanır.
- Vücutta 4 ana metabolite dönüşür: M3, M6, M7 ve M11.
- Flavin içeren mono-oksijenaz (FMO) enzimi, bu sürece daha az katkı sağlar.
- Büyük oranda karaciğer yoluyla işlenir ve dışkı ile atılır.
- Böbrekler üzerinden atılımı çok düşüktür (uygulanan dozun sadece %1’i idrarla atılır).
- İlacın yarı ömrü (vücutta kalma süresi): 14 saat.
Metabolitlerin yarı ömürleri:
- M3: 21,6 saat
- M6: 13,8 saat
- M7: 10,4 saat
Doz Aralığı
- Meme kanseri adjuvan tedavisi:
- Önerilen doz: 240 mg PO (oral) günde 1 kez, 1 yıl boyunca
- Metastatik meme kanseri:
- Önerilen doz: 240 mg PO (oral) gün 1-21. Kapesitabin ile kombine kullanılır (750 mg/m² PO günde iki kez, gün 1-14) ve 21 günlük döngüler halinde uygulanır.
İlaç Etkileşimleri
1. CYP3A4 Enzim İndükleyicileri
- Fenitoin, karbamazepin, rifampin, fenobarbital ve St. John’s Wort (sarı kantaron) gibi CYP3A4 enzimlerini indükleyen ilaçlar, neratinibin metabolizmasını artırarak ilacın etkisini azaltabilir.
2. CYP3A4 Enzim İnhibitörleri
- Ketokonazol, itrakonazol, eritromisin ve klaritromisin gibi CYP3A4 enzimlerini inhibe eden ilaçlar, neratinibin metabolizmasını yavaşlatarak plazma seviyelerini artırabilir ve toksisite riskini yükseltebilir.
3. Warfarin
- Warfarin kullanan hastalar, protrombin zamanı (PT) ve INR değişiklikleri açısından yakından takip edilmelidir, çünkü neratinib, karaciğerde warfarin metabolizmasını inhibe ederek kanama riskini artırabilir.
4. Mide Asidi Düşüren İlaçlar
- Proton pompa inhibitörleri (PPİ) ve H2-reseptör blokerleri gibi mide asidini düşüren ilaçlar, neratinibin etkinliğini azaltabilir.
- Antasitler kullanılacaksa, neratinib ile en az 3 saat arayla alınmalıdır.
Dikkat Edilmesi Gereken Durumlar
- Hafif karaciğer yetmezliği olan hastalarda (Child-Pugh A) doz değişikliği gerekmez, ancak şiddetli karaciğer yetmezliği (Child-Pugh C) olan hastalarda doz 80 mg’a düşürülmelidir.
- Hafif veya orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gerekmemektedir.
- Neratinib tabletleri bütün olarak yutulmalı, çiğnenmemeli, çözülmemeli veya ezilmemelidir.
- İshal, en sık görülen yan etkidir. Tedaviye başlarken önleyici ishal tedavisi (örn. loperamid) önerilir.
- Tedavi süresince karaciğer fonksiyon testleri düzenli olarak takip edilmelidir.
- Neratinib, CYP3A4 enzimleri tarafından metabolize edildiğinden, güçlü CYP3A4 inhibitörleri (ketokonazol, itrakonazol vb.) veya indükleyicileri (rifampin, karbamazepin vb.) ile birlikte kullanımı dikkatle değerlendirilmelidir.
- Gastrik asit düşürücü ilaçlarla (proton pompa inhibitörleri ve H2 blokerleri) birlikte kullanımı önerilmez. Eğer antasit alınacaksa, neratinibden en az 3 saat sonra alınmalıdır.
- Hamilelik kategorisi D'dir; hamile kadınlarda kullanılmamalıdır.
- Emzirme döneminde kullanılmamalıdır.
Yan etkiler
En sıktan en seyreğe doğru yaygın gözüken yan etkiler şunlardır:
1. En yaygın yan etki: İshal
- Hastaların %95’inde ishal görülür.
- %40’ında Grade 3 şiddetinde ishal olur.
- Mide bulantısı/kusma, karın ağrısı ve mukozit de gelişebilir.
2. Yorgunluk ve iştahsızlık
3. Karaciğer toksisitesi
- SGOT, SGPT ve bilirubin seviyelerinde yükselme görülebilir.
4. Kas spazmları
5. Deri döküntüsü, cilt kuruluğu ve tırnak bozuklukları
