Ce este Neratinib (Nerlynx)? Aprobarea FDA, autorizarea și rambursarea în Turcia

Tratament adjuvant prelungit în cancerul mamar: Nerlynx (Neratinib)

Dezvoltat pentru reducerea riscului de recidivă în cancerul mamar HER2-pozitiv precoce și controlul tumorii în stadiul metastatic, Nerlynx (Neratinib)este un agent țintit inovator care blochează ireversibil căile de semnalizare intracelulară. Mai jos găsiți detalii clinice, farmacologice și de utilizare actuale.

Fișa medicamentului

Indicații aprobate

Nerlynx este aprobat în două indicații principale, ca monoterapie sau combinație, în diferite stadii ale cancerului mamar:

• Tratament adjuvant prelungit (preventiv): Se administrează adulților cu cancer mamar precoce cu receptori hormonali pozitivi și supraexpresie/amplificare HER2, care au încheiat terapia adjuvantă bazată pe trastuzumab cu mai puțin de 1 an înainte și sunt N2 pozitivi (cel puțin 4 ganglioni axilari pozitivi) , ca monoterapie timp de maximum 1 an, pentru reducerea riscului de recidivă.
• Tratament în stadiul avansat sau metastatic: La pacienții cu cancer mamar HER2-pozitiv avansat sau metastatic care au primit anterior cel puțin două scheme anti-HER2 diferite, se administrează în asociere cu capecitabină (chimioterapie) .

Istoricul aprobărilor FDA

Neratinib a parcurs aprobările FDA pe baza rezultatelor de supraviețuire din studiile globale de fază:

• 17 iulie 2017: FDA, pe baza datelor studiului clinic ExteNET de fază 3 , a aprobat Nerlynx ca tratament „adjuvant prelungit” în cancerul mamar HER2-pozitiv precoce.
• 26 februarie 2020: Pe baza rezultatelor NALA de fază 3, a fost acordată o aprobare suplimentară în cancerul mamar HER2-pozitiv metastatic, în combinație cu capecitabină.
• Studiu clinic (ExteNET): Studiul dublu-orb cu 2840 de femei a demonstrat, în populația cu intenție de tratament (ITT), la analiza primară de 2 ani, o reducere a riscului de recidivă invazivă sau deces cu 33% (HR=0,67, p=0,011). Beneficiul cel mai evident a fost în subgrupul cu receptori hormonali pozitivi (ER/PgR+) (HR=0,50).

Ce este Nerlynx și cum acționează?

Nerlynx este o moleculă mică țintită, care acționează asupra porțiunii intracelulare a receptorilor membranei. Spre deosebire de anticorpi, precum trastuzumab, pătrunde în celulă și oprește enzimele esențiale.

Administrare și dozaj

Pentru eficacitate și gestionarea reacțiilor adverse trebuie respectate strict schema și administrarea pe stomacul gol sau cu alimente:

• Doză standard: Doza zilnică recomandată este 240 mg (40 mg în fiecare dintre cele 6 comprimate filmate). Se ia o dată pe zi, la aceeași oră.
• Utilizare metastatică: În combinație cu capecitabină, în ciclul de 21 de zile, zilele 1-21, se administrează continuu 240 mg PO; capecitabina se ia în zilele 1-14 de două ori pe zi.
• Interacțiune alimentară (esențial): Comprimatele trebuie luate cu alimente (nu pe stomacul gol) . O masă bogată în grăsimi crește expunerea sistemică (Cmax și ASC/EAA) cu aproximativ 100% (de 2 ori).
• Reguli de administrare: Comprimatele se înghit întregi, fără mestecare, zdrobire sau dizolvare. Grepfrutul, rodia și sucurile lor pot crește concentrația plasmatică și, pe durata tratamentului, nu trebuie consumate.
• Doză omisă: Nu luați doză dublă pentru o omisiune; reluați programul normal în ziua următoare. În insuficiența hepatică severă (Child-Pugh C), doza de întreținere se reduce la 80 mg.

Proprietăți farmacocinetice

Absorbția, distribuția și eliminarea neratinibului se desfășoară astfel:

• Absorbție și distribuție: Absorbția orală este lentă; concentrația plasmatică maximă (Tmax) este atinsă în aproximativ 7 ore. Legarea de proteinele plasmatice, mai ales albumină și alfa-1 glicoproteina acidă, este de peste 98%, deci ridicată.
• Metabolism (biotransformare): Este metabolizat în principal în ficat prin CYP3A4 și, într-o proporție mai mică, prin monooxigenaza cu flavină (FMO). În circulație se transformă în 4 metaboliți principali cu potență similară (M3, M6, M7 și M11).
• Eliminare: Principala cale este cea fecală. Din doza radioactivă administrată, 95,5% se elimină prin fecale , iar eliminarea renală prin urină reprezintă doar 0,96%. Astfel, insuficiența renală ușoară/moderată nu necesită ajustare. Timpul mediu aparent de înjumătățire plasmatică este de 17 ore.

Mecanisme de rezistență

În tratamentul îndelungat, celulele tumorale pot dezvolta mecanisme de apărare pentru a evita efectul medicamentului:

1. Mutații ale receptorului țintă: Mutații specifice ale buzunarului de legare ATP din HER2/neu, precum mutația gatekeeper T798I, pot reduce afinitatea legării covalente și genera rezistență.
2. Suprareglare enzimatică: Creșterea excesivă a activității CYP3A4 în ficat sau micromediul tumoral poate accelera metabolizarea și reduce eficacitatea terapeutică.

Interacțiuni medicamentoase și gestionarea lor

Reacții adverse și gestionarea toxicității

Reacțiile gastrointestinale și dermatologice domină profilul Nerlynx. Gestionarea profilaxiei este esențială.

Situații speciale și precauții

• Pacienți vârstnici (65 de ani și peste): Întreruperea din cauza reacțiilor adverse este semnificativ mai frecventă decât la tineri (44,8% față de 25,2%). Trebuie urmărite atent vărsăturile, deshidratarea și insuficiența renală acută.
• Sarcină și contracepție (categoria D): Studiile pe animale au identificat letalitate embrio-fetală și anomalii. Femeile cu potențial fertil trebuie să utilizeze contracepție foarte eficientă în timpul tratamentului și timp de 1 lună după încheiere. Deoarece Nerlynx poate reduce eficacitatea contraceptivelor hormonale, trebuie adăugată obligatoriu o metodă de barieră (prezervativ) . Bărbații trebuie să utilizeze o metodă de barieră pe durata tratamentului și timp de 3 luni după ultima doză.
• Lactație (alăptare): Nu se știe dacă neratinib trece în laptele matern. Riscul pentru sugar nu poate fi exclus, astfel că alăptarea nu este recomandată în timpul tratamentului.
• Conducerea vehiculelor și folosirea utilajelor: Slăbiciunea, oboseala, amețeala și riscul de sincopă prin deshidratare pot avea efecte negative ușoare-moderate asupra condusului și folosirii utilajelor.