نراتینیب (Nerlynx) چیست؟ تأیید FDA، مجوز ترکیه و وضعیت بازپرداخت هزینه
در این مقاله
درمان کمکی تمدیدشده در سرطان پستان: Nerlynx (نراتینیب)
با هدف کاهش خطر عود در سرطان پستان HER2-مثبتِ مرحله اولیه و کنترل تومور در مرحله متاستاتیک، داروی Nerlynx (نراتینیب)توسعه یافته است؛ دارویی هدفمند و نوآورانه که مسیرهای پیام‌رسانی داخل سلول را به‌طور برگشت‌ناپذیر مهار می‌کند. در ادامه، جزئیات بالینی، داروشناختی و مصرف این دارو را می‌خوانید.
مشخصات دارو
- نام تجاری: Nerlynx
- ماده مؤثره: نراتینیب
- رده: مهارکننده تیروزین کیناز؛ مهارکننده برگشت‌ناپذیر Pan-ErbB یا همتای عمومی انکوژن ویروسی لوسمی اریتروبلاستیک
- دسته: داروی هوشمند هدفمند / مولکول کوچک
- روش مصرف: خوراکی، به شکل قرص روکش‌دار
- تولیدکننده: Puma Biotechnology / Pfizer
- مجوز: این دارو رسماً از وزارت بهداشت جمهوری ترکیه مجوز گرفته است. توزیع آن در ترکیه بر عهده Pierre Fabre İlaç است.
- بازپرداخت هزینه: هنوز در فهرست بازپرداخت SGK یا SUT قرار ندارد و با پرداخت هزینه یا پوشش بیمه خصوصی تهیه می‌شود.
- قیمت: قیمت فعلی فروش هر بسته 6.562,94 TL است.
موارد مصرف تأییدشده
Nerlynx در دو مورد مصرف اصلی، هم به‌تنهایی و هم در ترکیب با درمان دیگر، برای مراحل مختلف سرطان پستان تأیید شده است:
- درمان کمکی تمدیدشده (محافظتی): در بزرگسالان مبتلا به سرطان پستان مرحله اولیه با گیرنده هورمونی مثبت و افزایش بیان یا تقویت HER2، که درمان کمکی مبتنی بر تراستوزوماب را کمتر از 1 سال قبل تمام کرده‌اند و N2 مثبت‌اند؛ یعنی 4 یا بیشتر گره لنفاوی زیربغل درگیر دارند ، برای کاهش خطر عود به‌صورت تک‌دارویی و حداکثر به مدت 1 سال استفاده می‌شود.
- درمان مرحله پیشرفته یا متاستاتیک: در بیماران سرطان پستان HER2-مثبتِ پیشرفته یا متاستاتیک که قبلاً دست‌کم دو برنامه درمانی متفاوت ضدHER2 دریافت کرده‌اند، همراه با کاپسیتابین (شیمی‌درمانی) به کار می‌رود.
تاریخچه تأیید FDA
نراتینیب بر پایه موفقیت‌های بقای مطالعات جهانی، فرایندهای تأیید FDA را گذرانده است:
- 17 ژوئیه 2017: FDA بر اساس داده‌های مطالعه بالینی ExteNET فاز 3 ، Nerlynx را به‌عنوان درمان «کمکی تمدیدشده» در بیماران سرطان پستان HER2-مثبتِ مرحله اولیه تأیید کرد.
- 26 فوریه 2020: بر پایه نتایج مطالعه NALA فاز 3، مصرف آن در ترکیب با کاپسیتابین برای سرطان پستان HER2-مثبت متاستاتیک نیز تأیید شد.
- مطالعه بالینی (ExteNET): در این مطالعه دوسوکور با شرکت 2.840 زن، اثبات شد که Nerlynx در جمعیت قصد درمان (ITT)، در تحلیل اصلی 2 ساله، خطر عود بیماری تهاجمی یا مرگ را %33 کاهش داده است (HR=0.67، p=0.011). بیشترین سود در زیرگروه گیرنده هورمونی مثبت (ER/PgR+) دیده شد (HR=0.50).
Nerlynx چیست و چگونه اثر می‌کند؟
Nerlynx مولکول کوچک هوشمندی است که بر بخش داخلی گیرنده‌های غشای سلول اثر می‌گذارد. برخلاف درمان‌های آنتی‌بادی مانند تراستوزوماب، وارد سلول می‌شود و آنزیم‌های کلیدی را متوقف می‌کند.
در سرطان پستان HER2-مثبت، گیرنده‌های فاکتور رشد روی سطح سلول، پیام بیش‌ازحد تولید می‌کنند و تقسیم کنترل‌نشده را تحریک می‌کنند. نراتینیب این چرخه را به شکل زیر می‌شکند:
- مهار برگشت‌ناپذیر: نراتینیب به محل‌های اتصال ATP در 3 عضو خانواده گیرنده ErbB (EGFR/ErbB1, HER2/ErbB2, HER4/ErbB4) و هترودایمرهایی که آن‌ها با HER3 (ErbB3) تشکیل می‌دهند، به شکل کووالانسی و برگشت‌ناپذیر متصل می‌شود.
- قطع مسیرهای پیام‌رسانی: این اتصال کووالانسی، خودفسفریلاسیون گیرنده و مسیرهای پیام‌رسانی پایین‌دستی MAPK و AKT را که رشد سلول را پیش می‌برند، به‌شدت سرکوب می‌کند.
- مرگ سلولی (آپوپتوز): در سلول‌های توموری که فرمان تقسیم دریافت نمی‌کنند، تکثیر متوقف می‌شود و سازوکارهای مرگ برنامه‌ریزی‌شده سلول یا آپوپتوز فعال می‌شوند.
روش مصرف و مقدار دارو
برای اثربخشی درمان و مدیریت عوارض، باید برنامه مقدار مصرف و وضعیت ناشتا یا همراه غذا را دقیق رعایت کرد:
- دوز استاندارد: دوز توصیه‌شده روزانه 240 mg است؛ یعنی 6 قرص روکش‌دار 40 mg. دارو باید روزی یک‌بار و هر روز در ساعت ثابتی مصرف شود.
- مصرف در بیماری متاستاتیک: در ترکیب با کاپسیتابین، در روزهای 1-21 چرخه 21 روزه، مقدار 240 mg به‌صورت PO و بدون وقفه مصرف می‌شود؛ کاپسیتابین در روزهای 1-14 روزی دو بار داده می‌شود.
- تداخل غذایی (بسیار مهم): قرص‌ها باید همراه غذا، نه با معده خالی، مصرف شوند. مصرف با غذای پرچرب، مواجهه سیستمیک با دارو (Cmax و AUC) را حدود %100، یعنی 2 برابر، افزایش می‌دهد.
- قواعد مصرف: قرص‌ها باید کامل بلعیده شوند و نباید جویده، خرد یا حل شوند. گریپ‌فروت، انار یا آب آن‌ها ممکن است غلظت پلاسمایی را افزایش دهند؛ بنابراین در طول درمان نباید مصرف شوند.
- فراموش‌کردن دوز: برای دوز فراموش‌شده، دوز دوبرابر مصرف نکنید و روز بعد برنامه معمول را ادامه دهید. در نارسایی شدید کبد، یعنی Child-Pugh C، دوز نگهدارنده به 80 mg کاهش می‌یابد.
ویژگی‌های فارماکوکینتیکی
سازوکارهای جذب، توزیع و دفع نراتینیب در بدن به شرح زیرند:
- جذب و توزیع: پس از مصرف خوراکی، جذب آهسته است و اوج غلظت پلاسمایی (Tmax) حدود 7 ساعت بعد حاصل می‌شود. اتصال آن به پروتئین‌های پلاسما، عمدتاً آلبومین و آلفا-1 اسید گلیکوپروتئین، بیش از %98 و در سطح بالایی است.
- متابولیسم (زیست‌دگرگونی): عمدتاً در کبد توسط آنزیم‌های میکروزومی CYP3A4 و به میزان کمتر توسط مونو‌اکسیژناز حاوی فلاوین (FMO) متابولیزه می‌شود. در گردش خون به 4 متابولیت اصلی با قدرت مشابه، یعنی M3، M6، M7 و M11، تبدیل می‌شود.
- دفع: مسیر اصلی حذف دارو، مدفوع است. از دوز رادیواکتیو دریافتی، %95,5 از راه مدفوع دفع می‌شود و دفع کلیوی از راه ادرار فقط %0,96 است. از این نظر، در نارسایی خفیف تا متوسط کلیه به تنظیم دوز نیاز ندارد. میانگین نیمه‌عمر ظاهری پلاسمایی در بیماران 17 ساعت است.
سازوکارهای مقاومت
در درمان طولانی‌مدت، سلول‌های توموری ممکن است سازوکارهای دفاع زیستی ایجاد کنند تا از اثر دارو بگریزند:
- جهش‌های گیرنده هدف: جهش‌های مشخص در حفره اتصال ATP گیرنده HER2/neu، مانند جهش نگهبان T798I، ممکن است با کاهش میل اتصال کووالانسی نراتینیب به گیرنده، مقاومت ایجاد کنند.
- افزایش بیان آنزیمی: افزایش بیش‌ازحد فعالیت آنزیم‌های میکروزومی CYP3A4 در کبد یا ریزمحیط تومور می‌تواند با بسیار سریع‌ترکردن متابولیسم دارو، اثربخشی درمانی آن را کاهش دهد.
تداخل‌های دارویی و مدیریت آن‌ها
توجه: نراتینیب سوبسترای قوی متابولیسم CYP3A4 و مهارکننده گلیکوپروتئین P یا P-gp است. مصرف هم‌زمان داروها ممکن است سمیت جدی یا شکست درمان ایجاد کند:
القاکننده‌های CYP3A4 مواجهه با نراتینیب را تا %87 کاهش می‌دهند. مصرفشان ممنوع است:
- قوی: ریفامپیسین، فنی‌توئین، کاربامازپین، گل راعی (Hypericum perforatum)
- متوسط (توصیه نمی‌شود): دگزامتازون، فنوباربیتال، بوسنتان، افاویرنز
مهارکننده‌های CYP3A4 سطح دارو را تا 4.8 برابر افزایش می‌دهند. اگر پرهیز از آن‌ها ممکن نباشد، دوز Nerlynx باید کاهش یابد:
- قوی: کتوکونازول، ایتراکونازول، کلاریترومایسین، وریکونازول، ریتوناویر، کوبیسیستات
- متوسط: اریترومایسین، فلوکونازول، دیلتیازم، وراپامیل، سیپروفلوکساسین
حلالیت نراتینیب به pH وابسته است. با افزایش pH معده، جذب آن کاهش می‌یابد:
- مهارکننده‌های پمپ پروتون (PPI): مصرف هم‌زمان با امپرازول، لانسوپرازول و داروهای مشابه توصیه نمی‌شود.
- آنتاگونیست‌های گیرنده H2: مصرف Nerlynx پس از مصرف مسدودکننده گیرنده H2 باید با دست‌کم 10 ساعت فاصله یا پیش از دوز بعدی مسدودکننده H2 با دست‌کم 2 ساعت پیش از انجام شود.
- آنتی‌اسیدها: بین داروهای آنتی‌اسید و دوز Nerlynx باید دست‌کم 3 ساعت فاصله گذاشت.
نراتینیب با مهار ناقل‌های P-gp و BCRP، سمیت داروهایی را که از این راه منتقل می‌شوند افزایش می‌دهد. مصرف‌کنندگان دیگوکسین، کلشی‌سین، دابیگاتران، سیکلوسپورین، اورولیموس، روزوواستاتین و ایرینوتکان باید از نزدیک پایش شوند. در مصرف‌کنندگان وارفارین باید PT/INR با فاصله کوتاه‌تر بررسی شود.
عوارض جانبی و مدیریت سمیت
بخش بزرگی از الگوی عوارض درمان Nerlynx را واکنش‌های گوارشی و پوستی تشکیل می‌دهند. مدیریت پیشگیری، یعنی درمان پیشگیرانه، اهمیت حیاتی دارد.
اسهال در %93.6 بیماران دیده می‌شود؛ %36.9 موارد، شدت درجه 3 دارند. میانه زمان شروع نخستین دوره اسهال، روز 2 درمان است و معمولاً در ماه نخست شدت بیشتری دارد. به دلیل اسهال، %14.4 بیماران درمان را کاملاً قطع می‌کنند و در %24.7 کاهش دوز انجام می‌شود.
مدیریت: از نخستین روز درمان، باید به‌صورت فعال پیشگیری با لوپرامید آغاز شود و لازم است بیمار برای مقابله با کم‌آبی، مایعات فراوان بنوشد.
تهوع (%42.5)، استفراغ (%26.8)، درد شکم (%22.7)، کاهش اشتها (%13.7) و استوماتیت یا زخم‌های آفتی (%11.2) دیگر علائم بسیار شایع‌اند. می‌توان درمان علامتی ضداستفراغ انجام داد.
در مطالعات بالینی، افزایش ALT (%8.5) و AST (%7.4) در گروه Nerlynx به‌طور چشمگیری بیشتر از دارونما بود. افزایش درجه 3-4 آنزیم‌های کبدی ممکن است دیده شود. در 3 ماه نخست درمان، ماهی دو بار و پس از آن در فاصله‌های معمول باید آزمایش‌های عملکرد کبد (LFT) پایش شوند.
در %15.4 بیماران، بثورات شامل قرمزی، جوش چرکی و ضایعات شبیه آکنه و در %7.8 اختلالات ناخن شامل پارونیشیا، تغییر رنگ و شکنندگی ناخن ایجاد می‌شود. بر اساس داده‌های تجمیع‌شده، فراوانی سمیت پوست و ناخن در بیماران آسیایی (%57.1)به‌طور معناداری بالاتر از بیماران با تبار قفقازی (%34.6) است.
شرایط ویژه و احتیاط‌ها
- بیماران سالمند (65 سال و بالاتر): نسبت قطع درمان به دلیل عوارض، به‌طور چشمگیری از بیماران جوان بیشتر است؛ %44.8 در برابر %25.2. در این جمعیت، فراوانی استفراغ، کم‌آبی و نارسایی حاد کلیه باید از نزدیک پایش شود.
- بارداری و پیشگیری از بارداری (دسته D): در مطالعات حیوانی، مرگ جنینی و ناهنجاری‌ها مشاهده شده‌اند. بیماران زن با توانایی بارداری باید در طول درمان و تا 1 ماه پس از درمان از روش پیشگیری بسیار مؤثر استفاده کنند. چون Nerlynx ممکن است اثر روش‌های هورمونی پیشگیری را کاهش دهد، حتماً باید یک روش سدی (کاندوم) نیز افزوده شود. بیماران مرد باید در طول درمان و تا 3 ماه پس از آخرین دوز از روش سدی استفاده کنند.
- شیردهی: مشخص نیست نراتینیب وارد شیر مادر می‌شود یا نه؛ چون نمی‌توان خطر برای شیرخوار را نادیده گرفت، شیردهی در طول درمان توصیه نمی‌شود.
- رانندگی و کار با ماشین‌آلات: به دلیل خطر ضعف، خستگی، سرگیجه و سنکوپ یا غش ناشی از کم‌آبی، ممکن است اثر منفی خفیف تا متوسطی بر رانندگی و کار با ماشین‌آلات داشته باشد.
منابع
- Chan A, Moy B, Mansi J, et al. Neratinib after trastuzumab-based adjuvant therapy in HER2-positive breast cancer (ExteNET): 5-year analysis of a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2021;22(4):514-526.
- T.C. Sağlık Bakanlığı - Türkiye İlaç ve Tıbbi Cihaz Kurumu (TİTCK). Kısa Ürün Bilgisi (KÜB): NERLYNX 40 mg film kaplı tablet.
- Martin M, et al. Neratinib plus capecitabine versus lapatinib plus capecitabine in HER2-positive metastatic breast cancer (NALA): a randomly assigned, orbital phase 3 trial. J Clin Oncol. 2020;38(27):3138-3149.
آیا این مقاله برای شما مفید بود؟
بازخورد شما به بهبود محتوای ما کمک می‌کند.
نظرهای خوانندگان
نظر خود را بنویسید
نام و دیدگاه شما فقط پس از تأیید مدیر منتشر می‌شود. نشانی ایمیل شما هرگز به بازدیدکنندگان نمایش داده نمی‌شود.
اولین نظر را شما بنویسید.