Что такое нератиниб — Nerlynx? Одобрение FDA, регистрация и возмещение в Турции

Продленная адъювантная терапия рака молочной железы: Nerlynx — нератиниб

Разработанный для снижения риска рецидива раннего HER2-положительного рака молочной железы и контроля метастатической опухоли Nerlynx — нератиниб— инновационный таргетный препарат, необратимо блокирующий внутриклеточные сигнальные пути. Ниже представлены его клинические, фармакологические характеристики и особенности применения.

Сведения о препарате

Одобренные показания

Nerlynx одобрен по двум основным показаниям при разных стадиях рака молочной железы — как монотерапия и в комбинации:

• Продленная адъювантная, профилактическая терапия: У взрослых с ранним гормон-рецептор-положительным раком, гиперэкспрессией или амплификацией HER2, завершивших адъювантное лечение на основе трастузумаба менее 1 года назад, и положительным статусом N2 — поражением 4 или более подмышечных лимфоузлов применяется монотерапия максимум 1 год для уменьшения риска рецидива.
• Распространенная или метастатическая стадия: При распространенном или метастатическом HER2-положительном раке после как минимум двух разных схем анти-HER2-терапии применяется в комбинации с капецитабином — химиотерапией .

История одобрений FDA

Нератиниб прошел процедуры одобрения на основе результатов выживаемости международных клинических исследований:

• 17 июля 2017 года: FDA на основании исследования ExteNET фазы 3 одобрило Nerlynx для продленной адъювантной терапии раннего HER2-положительного рака молочной железы.
• 26 февраля 2020 года: По результатам исследования NALA фазы 3 дано дополнительное одобрение комбинации с капецитабином при метастатическом HER2-положительном раке.
• Клиническое исследование ExteNET: В двойном слепом исследовании с 2840 женщинами Nerlynx в популяции назначенного лечения — ITT — при первичном анализе за 2 года снизил риск инвазивного рецидива или смерти на 33% — HR=0,67, p=0,011. Наиболее выраженная польза была в гормон-рецептор-положительной подгруппе ER/PgR+: HR=0,50.

Что такое Nerlynx и как он действует?

Это таргетная малая молекула, действующая на внутриклеточную часть мембранных рецепторов. В отличие от антител, например трастузумаба, она проникает внутрь клетки и останавливает ключевые ферменты.

Применение и дозировка

Для эффективности и контроля побочных эффектов необходимо строго соблюдать схему и требования к приему пищи:

• Стандартная доза: Рекомендуемая суточная доза — 240 mg: таблетки по 40 mg, всего 6 таблеток с пленочной оболочкой. Принимают раз в день в одно и то же время.
• При метастатическом заболевании: В комбинации с капецитабином в 21-дневном цикле непрерывно принимают 240 mg PO в дни 1-21; капецитабин — дважды в день в дни 1-14.
• Взаимодействие с пищей — важно: Таблетки нужно принимать с пищей, не натощак . Жирная еда повышает системную экспозицию — Cmax и EAA, площадь под кривой, — примерно на 100%, в 2 раза.
• Правила приема: Глотать целиком, не жевать, не измельчать и не растворять. Грейпфрут, гранат и их соки могут повышать концентрацию в плазме, поэтому во время лечения их нельзя употреблять.
• Пропущенная доза: Не принимать двойную дозу, а на следующий день продолжить обычную схему. При тяжелой печеночной недостаточности Child-Pugh C поддерживающую дозу уменьшают до 80 mg.

Фармакокинетика

Всасывание, распределение и выведение нератиниба имеют следующие особенности:

• Всасывание и распределение: После приема внутрь всасывание медленное, пик концентрации — Tmax — достигается примерно через 7 часов. С белками плазмы, преимущественно альбумином и альфа-1-кислым гликопротеином, связывается более 98%, то есть в высокой степени.
• Метаболизм — биотрансформация: В основном метаболизируется в печени микросомальными ферментами CYP3A4 , в меньшей степени — флавинсодержащей монооксигеназой FMO. Образуются 4 основных циркулирующих метаболита сходной активности: M3, M6, M7 и M11.
• Выведение: Основной путь — с калом. 95,5% принятой радиоактивной дозы выводится с калом , а почками с мочой — лишь 0,96%. Поэтому при легкой или умеренной почечной недостаточности коррекция дозы не нужна. Средний кажущийся период полувыведения из плазмы — 17 часов.

Механизмы резистентности

При длительном лечении опухолевые клетки могут развивать биологические защитные механизмы, позволяющие избегать действия препарата:

1. Мутации рецептора-мишени: Специфические мутации ATP-связывающего кармана HER2/neu, например мутация «привратника» T798I, могут снижать сродство ковалентного связывания нератиниба и вызывать устойчивость.
2. Повышение ферментативной активности: Избыточная активность микросомальных ферментов CYP3A4 в печени или опухолевом микроокружении может чрезмерно ускорять метаболизм и снижать эффективность.

Взаимодействия лекарств и их контроль

Побочные эффекты и коррекция токсичности

При лечении Nerlynx основную часть побочных эффектов составляют реакции со стороны желудочно-кишечного тракта и кожи. Организация профилактики, то есть предупредительного лечения, имеет решающее значение.

Особые ситуации и меры предосторожности

• Пожилые пациенты (65 лет и старше): По сравнению с более молодыми пациентами частота прекращения лечения из-за нежелательных реакций значительно выше (44,8% против 25,2%). В этой популяции необходимо тщательно отслеживать рвоту, обезвоживание и острую почечную недостаточность.
• Беременность и контрацепция (категория D): В исследованиях на животных выявлены гибель эмбриона и плода и пороки развития. Пациентки с сохраненным репродуктивным потенциалом должны использовать высокоэффективную контрацепцию во время лечения и в течение 1 месяца после его окончания. Поскольку Nerlynx может снижать эффективность гормональных контрацептивов, обязательно следует дополнительно применять барьерный метод (презерватив) . Мужчины должны использовать барьерный метод во время лечения и в течение 3 месяцев после последней дозы.
• Лактация (грудное вскармливание): Неизвестно, выделяется ли нератиниб с грудным молоком; поскольку исключить риск для грудного ребенка нельзя, во время лечения грудное вскармливание не рекомендуется.
• Управление транспортом и механизмами: Из-за риска слабости, утомляемости, головокружения и обморока вследствие обезвоживания препарат может оказывать легкое или умеренное отрицательное влияние на способность управлять транспортом и механизмами.