რა არის Neratinib (Nerlynx)? FDA-ის დამტკიცება, რეგისტრაცია და ანაზღაურება თურქეთში
ამ სტატიაში
გახანგრძლივებული ადიუვანტური მკურნალობა ძუძუს კიბოში: Nerlynx (Neratinib)
ადრეული HER2-დადებითი ძუძუს კიბოს რეციდივის შესამცირებლად და მეტასტაზურ ეტაპზე სიმსივნის კონტროლისთვის შექმნილი Nerlynx (Neratinib) ინოვაციური სამიზნე პრეპარატია, რომელიც უჯრედშიდა სასიგნალო გზებს შეუქცევადად ბლოკავს. ქვემოთ მისი კლინიკური, ფარმაკოლოგიური და გამოყენების დეტალებია მოცემული.
პრეპარატის ცნობარი
- სავაჭრო სახელი: Nerlynx
- მოქმედი ნივთიერება: Neratinib
- კლასი: ტიროზინკინაზის ინჰიბიტორი (შეუქცევადი Pan-ErbB / პანერითრობლასტური ლეიკემიის ვირუსული ონკოგენის ჰომოლოგის ინჰიბიტორი)
- კატეგორია: სამიზნე ჭკვიანი პრეპარატი / მცირე მოლეკულა
- მიღების ფორმა: პერორალური, გარსით დაფარული ტაბლეტი
- მწარმოებელი: Puma Biotechnology / Pfizer
- რეგისტრაცია: თურქეთის ჯანდაცვის სამინისტრომ ოფიციალურად დაარეგისტრირა. თურქეთში დისტრიბუციას Pierre Fabre İlaç ახორციელებს.
- ანაზღაურება: ჯერ SGK-ის ანაზღაურების სიაში (SUT) არ არის; ფასიანად ან კერძო დაზღვევით მიიღება.
- ფასი: შეფუთვის მიმდინარე გასაყიდი ფასია 6562,94 TL.
დამტკიცებული ჩვენებები
Nerlynx ძუძუს კიბოს სხვადასხვა სტადიაზე ორი ძირითადი ჩვენებითაა დამტკიცებული, როგორც მონოთერაპიად, ისე კომბინაციაში:
- გახანგრძლივებული ადიუვანტური (დამცავი) მკურნალობა: რეციდივის შესამცირებლად ადრეული, ჰორმონრეცეპტორ-დადებითი და HER2-ის ჭარბი ექსპრესიის/ამპლიფიკაციის მქონე ზრდასრულებთან, რომლებმაც ტრასტუზუმაბზე დაფუძნებული ადიუვანტური მკურნალობა 1 წელზე ნაკლები ხნის წინ დაასრულეს და არიან N2-დადებითი (იღლიის 4 ან მეტი დადებითი ლიმფური კვანძით) , გამოიყენება მონოთერაპიად მაქსიმუმ 1 წლის განმავლობაში.
- შორსწასული ან მეტასტაზური სტადიის მკურნალობა: შორსწასული ან მეტასტაზური HER2-დადებითი ძუძუს კიბოს მქონე პაციენტებთან, რომლებსაც მანამდე სულ მცირე ორი სხვადასხვა ანტი-HER2 სქემა აქვთ მიღებული, კაპეციტაბინთან (ქიმიოთერაპია) კომბინაციაში გამოიყენება.
FDA-ის დამტკიცების ისტორია
Neratinib-მა გლობალური ფაზური კვლევების გადარჩენის შედეგებზე დაყრდნობით FDA-ის დამტკიცების პროცედურები გაიარა:
- 2017 წლის 17 ივლისი: FDA-მ ExteNET-ის ფაზა 3 კვლევის მონაცემებით Nerlynx ადრეული HER2-დადებითი ძუძუს კიბოს „გახანგრძლივებულ ადიუვანტურ“ მკურნალობად დაამტკიცა.
- 2020 წლის 26 თებერვალი: NALA-ს ფაზა 3 კვლევით დამატებით დამტკიცდა მეტასტაზური HER2-დადებითი ძუძუს კიბოსას კაპეციტაბინთან კომბინაციაში.
- კლინიკური კვლევა (ExteNET): ამ ორმაგად ბრმა კვლევაში, 2840 ქალის მონაწილეობით, პირველადი 2-წლიანი ანალიზით მკურნალობის განზრახვის (ITT) პოპულაციაში Nerlynx-ის მიერ ინვაზიური რეციდივის ან სიკვდილის რისკის 33%-ით შემცირება დადასტურდა (HR=0,67, p=0,011). ყველაზე მკაფიო სარგებელი ჰორმონრეცეპტორ-დადებით (ER/PgR+) ქვეჯგუფში გამოვლინდა (HR=0,50).
რა არის Nerlynx და როგორ მოქმედებს?
Nerlynx მცირე ჭკვიანი მოლეკულაა, რომელიც უჯრედის მემბრანის რეცეპტორების შიდა ნაწილზე მოქმედებს. ანტისხეულებისგან (მაგალითად, ტრასტუზუმაბისგან) განსხვავებით უჯრედში შედის და საკვანძო ფერმენტებს აჩერებს.
HER2-დადებითი ძუძუს კიბოსას ზედაპირული ზრდის ფაქტორის რეცეპტორები ზედმეტ სიგნალს წარმოქმნის და უკონტროლო გაყოფას იწვევს. Neratinib ამ ციკლს ასე არღვევს:
- შეუქცევადი ბლოკირება: Neratinib ErbB ოჯახის 3 წევრს (EGFR/ErbB1, HER2/ErbB2, HER4/ErbB4) და მათ მიერ HER3-თან (ErbB3) წარმოქმნილი ჰეტეროდიმერების ATP-ის შემაკავშირებელ უბნებს კოვალენტურად და შეუქცევადად უკავშირდება.
- სასიგნალო გზების შეწყვეტა: ეს კოვალენტური კავშირი რეცეპტორის ავტოფოსფორილირებასა და უჯრედის ზრდის მამოძრავებელ ქვედა ნაკადის MAPK და AKT სასიგნალო გზებს ძლიერ თრგუნავს.
- უჯრედის სიკვდილი (აპოპტოზი): გაყოფის ბრძანების ვერმიმღებ სიმსივნურ უჯრედებში პროლიფერაცია ჩერდება და დაპროგრამებული სიკვდილის (აპოპტოზის) მექანიზმები აქტიურდება.
მიღების წესი და დოზირება
ეფექტურობისა და გვერდითი ეფექტების სამართავად დოზირების გრაფიკსა და უზმოზე/ნაჭამზე მიღებას აუცილებლად უნდა მიაქციოთ ყურადღება:
- სტანდარტული დოზა: რეკომენდებული დღიური დოზაა 240 mg (40 mg-იანი 6 გარსით დაფარული ტაბლეტი). მიიღება დღეში ერთხელ, ყოველდღე ერთსა და იმავე დროს.
- მეტასტაზური გამოყენება: კაპეციტაბინთან კომბინაციაში 21-დღიანი ციკლის 1-21 დღეებში უწყვეტად მიიღება 240 mg PO; კაპეციტაბინი კი 1-14 დღეებში დღეში ორჯერ ინიშნება.
- საკვებთან ურთიერთქმედება (მნიშვნელოვანი): ტაბლეტები საკვებთან ერთად (და არა უზმოზე) უნდა მიიღოთ. ცხიმიან კვებასთან მიღება სისტემურ ექსპოზიციას (Cmax და EAA) დაახლოებით 100%-ით (2-ჯერ) ზრდის.
- მიღების წესები: ტაბლეტი მთლიანად უნდა გადაყლაპოთ; არ დაღეჭოთ, დაფშვნათ ან გახსნათ. გრეიპფრუტმა, ბროწეულმა ან მათმა წვენებმა პლაზმის კონცენტრაცია შეიძლება გაზარდოს, ამიტომ მკურნალობისას არ უნდა მიიღოთ.
- გამოტოვებული დოზა: დავიწყებულის ასანაზღაურებლად ორმაგი დოზა არ მიიღოთ; შემდეგ დღეს ჩვეულ გრაფიკს დაუბრუნდით. ღვიძლის მძიმე უკმარისობისას (Child-Pugh C) შემანარჩუნებელი დოზა 80 mg-მდე მცირდება.
ფარმაკოკინეტიკური თვისებები
Neratinib-ის შეწოვის, განაწილებისა და ელიმინაციის მექანიზმები ასეთია:
- შეწოვა და განაწილება: პერორალურად მიღების შემდეგ შეწოვა ნელია; პლაზმის პიკს (Tmax) დაახლოებით 7 საათში აღწევს. პლაზმის ცილებს (ძირითადად ალბუმინსა და ალფა-1 მჟავა გლიკოპროტეინს) 98%-ზე მეტად, მაღალი ხარისხით უკავშირდება.
- მეტაბოლიზმი (ბიოტრანსფორმაცია): ძირითადად ღვიძლში CYP3A4 მიკროსომული ფერმენტებით, ნაკლებად კი ფლავინის შემცველი მონოოქსიგენაზით (FMO) მეტაბოლიზდება. ცირკულაციაში მსგავსი პოტენციალის 4 ძირითად მეტაბოლიტად (M3, M6, M7 და M11) გარდაიქმნება.
- გამოყოფა: ძირითადი ელიმინაციის გზა განავალია. მიღებული რადიოაქტიური დოზის 95,5% განავლით გამოიყოფა, თირკმლებით (შარდით) კი მხოლოდ 0,96%. ამიტომ მსუბუქი/ზომიერი თირკმლის უკმარისობისას დოზის ცვლილება საჭირო არ არის. პაციენტებში პლაზმის საშუალო ხილული ნახევარგამოყოფის დროა 17 საათი.
რეზისტენტობის მექანიზმები
ხანგრძლივი მკურნალობისას სიმსივნურმა უჯრედებმა მოქმედებისგან თავის დასაღწევად ბიოლოგიური თავდაცვა შეიძლება განავითაროს:
- სამიზნე რეცეპტორის მუტაციები: HER2/neu რეცეპტორის ATP-ის შემაკავშირებელ ჯიბეში სპეციფიკურმა მუტაციამ (მაგალითად, T798I კარიბჭის მუტაციამ) Neratinib-ის რეცეპტორთან კოვალენტური შეკავშირების აფინობა შეიძლება შეამციროს და რეზისტენტობა გამოიწვიოს.
- ფერმენტული აქტივობის ზრდა: ღვიძლში ან სიმსივნის მიკროგარემოში CYP3A4 ფერმენტების ჭარბი აქტივობა მეტაბოლიზმს აჩქარებს და თერაპიულ ეფექტურობას შეიძლება ამცირებდეს.
წამლებთან ურთიერთქმედება და მართვა
ყურადღება: Neratinib CYP3A4 მეტაბოლიზმის ძლიერი სუბსტრატი და P-გლიკოპროტეინის (P-gp) ინჰიბიტორია. თანმხლებმა წამლებმა მძიმე ტოქსიკურობა ან მკურნალობის წარუმატებლობა შეიძლება გამოიწვიოს:
CYP3A4 ინდუქტორები ექსპოზიციას 87%-მდე ამცირებს. გამოყენება უკუნაჩვენებია:
- ძლიერი: Rifampisin, Fenitoin, Karbamazepin, კრაზანა (Hypericum perforatum)
- ზომიერი (არ არის რეკომენდებული): Deksametazon, Fenobarbital, Bosentan, Efavirenz
CYP3A4 ინჰიბიტორები წამლის დონეს 4,8-ჯერ ზრდის. თუ თავიდან აცილება შეუძლებელია, Nerlynx-ის დოზა უნდა შემცირდეს:
- ძლიერი: Ketokonazol, İtrakonazol, Klaritromisin, Vorikonazol, Ritonavir, Kobisistat
- ზომიერი: Eritromisin, Flukonazol, Diltiazem, Verapamil, Siprofloksasin
Neratinib-ის ხსნადობა pH-ზეა დამოკიდებული. კუჭის pH-ის მატებისას შეწოვა მცირდება:
- პროტონული ტუმბოს ინჰიბიტორები (PPI): Omeprazol-თან, lansoprazol-თან და მსგავსებთან ერთად მიღება რეკომენდებული არ არის.
- H2 რეცეპტორის ანტაგონისტები: Nerlynx H2 ბლოკერის მიღებიდან სულ მცირე 10 საათის შემდეგ ან მომდევნო H2 დოზამდე სულ მცირე 2 საათით ადრე უნდა მიიღოთ.
- ანტაციდები: ანტაციდსა და Nerlynx-ის დოზებს შორის სულ მცირე 3 საათი უნდა გავიდეს.
Neratinib P-gp და BCRP გადამტანებს თრგუნავს და ამ გზით გადატანილი წამლების ტოქსიკურობას ზრდის. Digoksin, kolşisin, dabigatran, siklosporin, everolimus, rosuvastatin და irinotekan მიმღები პაციენტები ყურადღებით უნდა აკონტროლონ. Warfarin-ის მომხმარებლებთან PT/INR უფრო ხშირად უნდა შემოწმდეს.
გვერდითი ეფექტები და ტოქსიკურობის მართვა
Nerlynx-ის გვერდითი ეფექტების უმეტესობას კუჭ-ნაწლავისა და კანის რეაქციები ქმნის. პროფილაქტიკის (პრევენციული მკურნალობის) მართვა გადამწყვეტია.
დიარეა 93,6%-თან გვხვდება; 36,9% Grade 3 სიმძიმისაა. პირველი ეპიზოდის დაწყების მედიანა მკურნალობის მე-2 დღეა და ძირითადად პირველ თვეში კონცენტრირდება. დიარეის გამო 14,4% მკურნალობას სრულად წყვეტს, 24,7%-თან კი დოზა მცირდება.
მართვა: პირველი დღიდან პროაქტიულად ლოპერამიდით პროფილაქტიკის დაწყება და გაუწყლოებისგან დასაცავად ბევრი სითხე აუცილებელია.
გულისრევა (42,5%), ღებინება (26,8%), მუცლის ტკივილი (22,7%), მადის დაქვეითება (13,7%) და სტომატიტი/აფთოზური წყლულები (11,2%) სხვა ძალიან ხშირი ნიშნებია. სიმპტომური ანტიემეტური მკურნალობა შეიძლება ჩატარდეს.
კვლევებში Nerlynx-ის ჯგუფში პლაცებოსთან შედარებით ALT-ის (8,5%) და AST-ის (7,4%) მატება მნიშვნელოვნად მაღალი იყო. შეიძლება Grade 3-4 ფერმენტული მატება განვითარდეს. პირველ 3 თვეში თვეში ორჯერ, შემდეგ რუტინული ინტერვალებით ღვიძლის ფუნქციის ტესტები (LFT) უნდა აკონტროლონ.
15,4%-ს გამონაყარი (ერითემული, პუსტულური, აკნესმაგვარი), 7,8%-ს კი ფრჩხილის დარღვევა (პარონიქია, ფერის ცვლილება, ონიქოკლაზია) უვითარდება. გაერთიანებული მონაცემებით, აზიელ პაციენტებთან კანისა და ფრჩხილის ტოქსიკურობის სიხშირე (57,1%) კავკასიური წარმოშობის პაციენტებთან (34,6%) შედარებით მნიშვნელოვნად მაღალია.
განსაკუთრებული მდგომარეობები და სიფრთხილე
- ხანდაზმულები (65 წლის და უფროსი): არასასურველი რეაქციით შეწყვეტა ახალგაზრდებთან შედარებით მნიშვნელოვნად უფრო ხშირია (44,8% 25,2%-ის წინააღმდეგ). ამ ჯგუფში ღებინება, გაუწყლოება და თირკმლის მწვავე უკმარისობა ყურადღებით უნდა აკონტროლონ.
- ორსულობა და კონტრაცეფცია (კატეგორია D): ცხოველებში ემბრიოფეტალური ლეტალობა და ანომალიები გამოვლინდა. რეპროდუქციული შესაძლებლობის მქონე ქალებმა მკურნალობისას და შემდეგ 1 თვის განმავლობაში მაღალეფექტური კონტრაცეფცია უნდა გამოიყენონ. რადგან Nerlynx-მა ჰორმონული კონტრაცეფციის ეფექტი შეიძლება შეამციროს, აუცილებლად უნდა დაემატოს ბარიერული მეთოდი (პრეზერვატივი) . მამაკაცებმა კი მკურნალობისას და ბოლო დოზის შემდეგ 3 თვის განმავლობაში ბარიერული მეთოდი უნდა გამოიყენონ.
- ლაქტაცია (ძუძუთი კვება): უცნობია, გადადის თუ არა Neratinib დედის რძეში; ბავშვის რისკი ვერ გამოირიცხება, ამიტომ მკურნალობისას ძუძუთი კვება რეკომენდებული არ არის.
- ავტომობილისა და მექანიზმების მართვა: სისუსტის, დაღლილობის, თავბრუსხვევისა და გაუწყლოებით სინკოპეს (გულის წასვლის) რისკმა მართვაზე მსუბუქი-ზომიერი უარყოფითი გავლენა შეიძლება იქონიოს.
წყაროები
- Chan A, Moy B, Mansi J, et al. Neratinib after trastuzumab-based adjuvant therapy in HER2-positive breast cancer (ExteNET): 5-year analysis of a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2021;22(4):514-526.
- T.C. Sağlık Bakanlığı - Türkiye İlaç ve Tıbbi Cihaz Kurumu (TİTCK). პროდუქტის მოკლე ინფორმაცია (KÜB): NERLYNX 40 mg გარსით დაფარული ტაბლეტი.
- Martin M, et al. Neratinib plus capecitabine versus lapatinib plus capecitabine in HER2-positive metastatic breast cancer (NALA): a randomly assigned, orbital phase 3 trial. J Clin Oncol. 2020;38(27):3138-3149.
ეს სტატია სასარგებლო იყო თქვენთვის?
თქვენი გამოხმაურება გვეხმარება შინაარსის გაუმჯობესებაში.
მკითხველთა კომენტარები
გაგვიზიარეთ თქვენი კომენტარი
თქვენი სახელი და კომენტარი მხოლოდ ადმინისტრატორის დამტკიცების შემდეგ გამოქვეყნდება. ელფოსტის მისამართი ვიზიტორებს არასოდეს ეჩვენებათ.
პირველმა დაწერეთ კომენტარი.