ما جينات الاستجابة لأذية DNA (DDR)؟ أهميتها بالسرطان واختلافها عن HR

يوجد بجسمنا نحو 37 تريليون خلية بشرية، وكلها عدا الكريات الحمراء، جزيء DNA تحتويه. ويحمل التعليمات الأساسية للحياة ويتضرر باستمرار بعوامل داخلية وخارجية. ولحمله شفرة الحياة فإن حمايته وإصلاحه حيويان.

لماذا يتضرر DNA؟

أسبابه متعددة، منها البيئة ونمط الحياة والسمنة والاستقلاب الخلوي والمواد الكيميائية خصوصًا التدخين والإشعاع. مثل:

• العمليات الخلوية: قد تسبب أخطاء تضاعف DNA وانقسام الخلية أذية. وكلما انقسمت أكثر تعرضت لأخطاء أكثر. والأكثر انقسامًا خلايا الظهارة وجذعيات الدم؛ ترتبط الظهارية بسرطان الثدي والأمعاء، والدموية بالابيضاض واللمفوما. وتتراكم أخطاء DNA مع العمر أو لا تُصلح كفاية، لذا فالشيخوخة أهم عامل خطر للسرطان.
• الجذور الحرة: قد تسبب جذور الاستقلاب أذية تأكسدية لـ DNA. ويُعتقد أن السمنة تسبب أكثر منها عبر الاستقلاب الخلوي.
• المواد الكيميائية: قد تضر مواد دخان التبغ أو بعض المواد الصناعية جزيئات DNA.
• الأشعة فوق البنفسجية: قد يسبب مكون الشمس UV تثني قواعد DNA.
• الإشعاع: قد تسبب علاجات كالإشعاع الطبي أو المواد المشعة أذية DNA.

DNA وآليات الإصلاح

يمتلك الجسم آليات متنوعة لإصلاح DNA حفاظًا على سلامته. وتكشف الأذية وتصلح المنطقة المتضررة وتضمن الحفظ الصحيح للمعلومات الجينية. وتشمل عمليات مثل التأشيب المتماثل (HR) وإصلاح استئصال النوكليوتيدات وإصلاح استئصال القواعد. نال عزيز سنجار نوبل الكيمياء لاكتشافاته بإصلاح استئصال النوكليوتيدات.

ما جينات DDR؟

جينات الاستجابة لأذية DNA (DDR= DNA damage response) تنظم الاستجابات البيولوجية للأذية. وتشمل آليات كشفها ومنع انتشارها وبدء الإصلاح. وتحمي المادة الجينية وتضبط دورة الخلية وتصلح الضرر عند الحاجة.

ما جينات التأشيب المتماثل (HR)؟

جينات التأشيب المتماثل (HR) جزء مهم من آليات الخلية لإصلاح أذية DNA، وهي، مجموعة فرعية من جينات DDR. وتؤدي دورًا حاسمًا خصوصًا بإصلاح الكسور المزدوجة، باستخدام قالب من كروموسوم مماثل أو كروماتيد شقيق. وخصوصًا BRCA1 وBRCA2 من أشهرها، ولهما دور مهم بخطر الثدي والمبيض.

عيوب HR تسبب الحالة المسماة HRD وإيجابيتها مهمة لتوقع الاستجابة واختيار الدواء، خصوصًا بالمبيض. 

35 جين DDR ووظائف إصلاحها

يفصل القسم 35 جين DDR مرتبطة بالسرطان ووظائفها. وتشمل إصلاح استئصال القواعد واستشعار الضرر وفانكوني والتأشيب وإصلاح عدم التطابق واستئصال النوكليوتيدات وإعادة تشكيل كروماتين SWI/SNF و، مسار TP53 وتشارك فيه.

فيما يلي جينات DDR ووظائفها بالإصلاح:

• إصلاح استئصال القواعد (Base excision repair): MUTYH, PARP1
• مستشعر الضرر (Damage sensor): ATM, ATR, CHEK1, CHEK2
• فقر دم فانكوني: FANCA, FANCC, FANCG, FANCL, XRCC2
• التأشيب المتماثل (HRR): BARD1, BRCA1, BRCA2, BRIP1, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD52, RAD54L
• إصلاح عدم التطابق، المرتبط بمتلازمة لينش: MLH1, MSH2, MSH3, MSH6, PMS2, 
• إصلاح استئصال النوكليوتيدات (Nucleotide excision repair): ERCC4, POLE
• إعادة تشكيل الكروماتين SWI/SNF: ARID1A, SMARCA4
• مسار TP53: MDM2, MDM4, TP53

DDR وHR – أوجه التشابه والاختلاف

أوجه التشابه

• الدور بإصلاح أذية DNA: يشترك HR وDDR بكشف أذية DNA وإصلاحها.
• الارتباط بتطور السرطان: قد يسبب اختلال أي المجموعتين زيادة خطر السرطان.
• التأثير باستجابة الإجهاد الخلوي: تشارك المجموعتان باستجابة الإجهاد وتنظمان دورة الخلية عند أذية DNA.

الاختلافات

• آليات الإصلاح: يصلح HR خصوصًا كسور DNA المزدوجة بالتأشيب، بينما يشمل DDR طيفًا أوسع للاستجابة للأذية.
• التنوع الوظيفي: تتنوع وظائف DDR أكثر، مثل كشف الأذية والإشارة بها.
• الارتباط بالأمراض الجينية: ارتبطت طفرات HR محددة مباشرة بأنواع سرطان معينة.

كيف تُفحص جينات DDR؟

تُستخدم طرائق متعددة لكشف تغيرات DDR.

1. الكيمياء النسيجية المناعية (IHK) والتهجين الموضعي المتألق (FISH) إضافة للتقليدي، تُستخدم تقنيات أكثر تقدمًا لكشف تغيرات جينات الاستجابة لأذية DNA (DDR). فمثلًا «التوصيف الجينومي الشامل» (CGP)، طريقة لتحديد تغيرات DDR.
2. في السنوات الأخيرة، لكشف تغيرات DDR، «تسلسل الجيل التالي» (NGS) تُستخدم التقنية على نطاق واسع. وهي تحدد التغيرات الجينية بحساسية عالية وأصبحت أداة مهمة بالمجال.
3. وكذلك لكشف تغيرات DDR، «تفاعل البوليميراز المتسلسل الكمي» (qPCR) و «لطخة ساوثرن» تقنيات جزيئية تُستخدم.

دراستان 2 لافتتان حول DDR ونتائجهما

1. المقال: «Genomic and Molecular Landscape of DNA Damage Repair Deficiency across The Cancer Genome Atlas» - Cell Reports، أبريل 2018

أهم النتائج:

• تغيرات جينات إصلاح أذية DNA (DDR= DNA Damage Repair) شائعة بسرطانات بشرية كثيرة.
• التأشيب المتماثل (HR) والإصلاح المباشر أكثر العمليات تغيرًا.
• يرتبط فقد DDR بتواتر الشذوذات الجينومية وأنواعها.
• قد ترتبط تغيرات HR بنتائج أفضل أو أسوأ بحسب نوع السرطان.

فيما يلي، الملخص البياني للدراسة يمكن رؤيته:

ملخص:

• تؤثر تغيرات DDR الجسدية في خطر السرطان وتقدمه والاستجابة.
• تشيع الطفرات وفقد تغاير الزيجوت بجينات DDR مثل TP53 وBRCA1/2.
• TP53 أشيع DDR تغيرًا بين السرطانات (%68,1).
• يوجد إسكات لاجيني لجينات الإصلاح المباشر EXO5 وMGMT وALKBH3 بنحو %20.
• توجد HRD بتواتر مختلف بسرطانات كثيرة، خصوصًا المبيض.
• قد يُتوقع الأثر الوظيفي لطفرات DDR النادرة المتكررة بتحليل قائم على بنية البروتين.
• مصنف جديد قائم على تعلم الآلة، طُور لتحديد طفرات TP53 الضارة.

2. المقال: «Relationship among DDR Gene Mutations, TMB and PD-L1 in Solid Tumour Genomes Identified Using Clinically Actionable Biomarker Assays» - Nature Precision Oncology، أكتوبر 2023

أهم النتائج:

• طفرات جينات DDR، عبء الطفرات الورمية (TMB) قد تزيده، وهو مؤشر لفائدة العلاج بمضادات PD-1/PD-L1 المناعية.
• ينبغي فهم علاقة طفرات DDR معينة بـ TMB وتعبير PD-L1 أفضل لتحسين الاستراتيجيات الانتقالية.

ملخص:

• اختلال DDR مكون حاسم لعدم الاستقرار الجينومي الورمي.
• حددت الدراسة تواتر التغيرات الجينومية بجينات DDR المختارة كمؤشرات مهمة سريريًا.
• ارتبطت طفرات جينَي إعادة تشكيل الكروماتين SWI/SNF، وهما ARID1A وSMARCA4، بـ TMB مرتفع دلالة بأنواع ورمية متعددة.
• ارتبطت طفرات ATR بـ TMB مرتفع بسرطانَي القولون والمستقيم والبروستاتا.
• علاقات طفرات DDR الفردية بتعبير PD-L1 المرتفع نادرة ونوعية للورم.
• وُجد ارتباط ضعيف بين TMB وPD-L1 المرتفعين، ما يبرز عملهما مؤشرين تنبؤيين مستقلين.

تُظهر الدراستان تأثيرات مهمة لتغيرات DDR في بيولوجيا السرطان وعلاجه، والأهمية الحاسمة لأبحاث المجال لمستقبل العلاج.

*

شرح الصورة: أُنشئت صورة المقال بواسطة Microsoft Copilot بالأمر: «روبوتات بيولوجية تصلح DNA"