ما عوز إعادة التركيب المتماثل؟ كيف يُفحص وما أهميته في السرطان؟
في هذا المقال
عوز إعادة التركيب المتماثل (HRD= Homologous Recombination Deficiency)، يعني عجز الخلية عبر مسار إعادة التركيب المتماثل عن DNA إصلاح تلفه. وينتج عن HRD في الخلية عدم استقرار جينومي يتشكل ويؤدي دوراً محفزاً في سرطانات مختلفة.
ما إعادة التركيب المتماثل؟
مسار خلوي يُستخدم في كسر DNA وإصلاحه، ويضمن حفظ المعلومات الجينية بصورة صحيحة. وأثناءه تحدث إعادة تركيب بين الكروموسومات المتماثلة، وهي نسخ متشابهة للخلية. وتنتج تبادلات أو إصلاحات للمادة الجينية. وقد يمنع هذا المسار الأمراض الجينية ويؤدي دوراً مهماً أثناء تكاثر الخلايا الطبيعي.
إعادة التركيب المتماثل نوع من إعادة تركيب DNA.
تُعرّف إعادة تركيب DNA بإعادة ترتيبه أو تغييره داخل الخلية، وتُستخدم لإعادة تنظيم مادتها الجينية أو تصحيحها.
لها أنواع مختلفة عدة:
-
إعادة التركيب المتماثل: مسار لتبادل مناطق DNA المتطابقة بين كروموسومين متماثلين، لإعادة ترتيب المادة الجينية أو تصحيحها.
-
إعادة التركيب الموجه للموقع: مسار لتغيير جين أو منطقة DNA معينة في موضع محدد، يُستخدم لأغراض الهندسة الوراثية أو العلاج الجيني.
-
إعادة التركيب غير المتماثل: مسار لخلط منطقتين مختلفتين من DNA، يغير المادة الجينية وقد يسبب أمراضاً وراثية.
فيما يلي مخطط مبسط لإصلاح DNA بإعادة التركيب المتماثل. BRCA1 وRPA وRAD51 وBRCA2 وPALB2 جزيئات تعمل في مسار هذا الإصلاح.
ما عوز إعادة التركيب المتماثل، ولأي سرطانات هو مهم؟
HRD اضطراب عملية إعادة التركيب المتماثل التي تجريها الخلايا طبيعياً. وتحدث أخطاء في مادتها الجينية، وهذه عندما تتراكم أخطاء DNA قد تحفز تكاثر الخلايا الطبيعي أو موتها. ويهم HRD خصوصاً سرطان المبيض والثدي، لأن ما في هذين السرطانين من طفرات جيني BRCA1 وBRCA2 محفزات مهمة، وهما ضروريان لإعادة التركيب المتماثل. ولذلك، في جيني BRCA1 وBRCA2، طفرات وراثية و/أو جسدية حاملوها يحدث لديهم HRD، ويرتفع خطر سرطانات قد تكون وراثية كالثدي والمبيض. وقد يؤدي دوراً في أورام أخرى؛ فحالته مهمة أيضاً لسرطان بطانة الرحم والبروستاتا والبنكرياس.
باختصار، يتعرض DNA لطفرات باستمرار لأسباب مختلفة، وإعادة التركيب المتماثل السليمة (HR) إحدى طرق إصلاح التلف. لكن إذا وُجدت تغيرات ضارة بجينات مثل BRCA1-2، يعجز المسار عن العمل، وتُسمى الحالة HRD، أي يصعب إصلاح DNA. ولذلك تكون أورام HRD أكثر حساسية لمثبطات PARP.
لماذا تحديد HRD في السرطان مهم؟
يُنصح باختبار HRD في المبيض و سرطان الثدي الثلاثي السلبي لدى جميع المصابين، لفهم ملاءمة أدوية الجيل الجديد المسماة مثبطات PARP.
مثبطات PARP، أدوية فعالة في خلل إصلاح DNA، وأشيع العمليات المؤدية لهذا الخلل طفرات قد تُشاهد بجيني BRCA1 وBRCA2.
أثبتت دراسات سريرية عديدة إمكان استفادة نحو %50 من مرضى المبيض و%35-40 من مرضى الثدي الثلاثي السلبي من مثبطات PARP.
منذ 2014، اعتمدت FDA أربعة مثبطات PARP (PARPi): أولاباريب ونيراباريب وروكاباريب وتالازوباريب. وهي معتمدة لـ 4 أنواع: المبيض والبروستاتا والبنكرياس والثدي.
كيف يُفحص HRD؟
يمكن كشف عوز إعادة التركيب المتماثل (HRD) باختبارات مختلفة.
- RediScore® اختبار جيني طُور لتوقع HRD بتحليل عدم الاستقرار الجينومي للورم. ويستند إلى تقنية SNP (تعدد أشكال النوكليوتيد المفرد)، الطريقة القياسية لتحليل البنى الكروموسومية الشاذة الناتجة عن العوز. وبالدمج مع تحليل طفرات جيني BRCA1 /2 في الورم، يوفر معلومات شاملة عن وظيفة مسار HR.
يستخدم RediScore® ثلاثة معايير بيولوجية لحساب HRD، تُسمى أيضاً «ندبات جينومية»:
» LOH - فقدان تغاير الزيجوت (Loss of Heterozygosity)
» TAI - اختلال التوازن الأليلي التيلوميري
» LST - انتقالات واسعة النطاق -
اختبارات حساسية DNA: تقيس حساسية DNA في الخلايا، وتزداد هذه الحساسية في HRD، ولذلك تعطي الاختبارات نتيجة إيجابية عند حدوثه.
-
التحليل الجينومي بإنزيمات تقييد التضاعف (REGA): تقنية لتحليل إعادة التركيب في جينوم الخلايا، وتكون نتائجها شاذة في خلايا HRD.
-
التحليل المناعي النسيجي (IHK): يحدد وجود أو غياب بروتيني BRCA1 أوBRCA2 في الخلايا، وقد ينقص BRCA1 أوBRCA2 في خلايا HRD.
-
التهجين الفلورومتري الموضعي (FISH): يحدد عدد نسخ جيني BRCA1 أوBRCA2 في الخلايا، وقد ينخفض عدد نسخ BRCA1 أوBRCA2 في HRD.
المصادر
2. "The Role of Homologous Recombination Deficiency in Cancer" by M. T. Carney and R. T. Weitzel, published in the Journal of Clinical Oncology in 2016. Bu gözden geçirme makalesi, homolog rekombinasyon onarım yollarındaki kusurların, özellikle BRCA1 ve BRCA2 mutasyon taşıyıcılarında nasıl kanser riskinde artışa yol açabileceğini ve bu bilginin klinikte tedavi kararlarını yönlendirmek için nasıl kullanılabileceğini tartışmaktadır.
3. "Clinical Implications of Homologous Recombination Deficiency in Ovarian Cancer" by J. A. M. van der Burg, L. A. Koster, and L. C. L. M. Kiemeney, published in Cancer Research in 2019. Bu gözden geçirme makalesi, yumurtalık kanserinde homolog rekombinasyon eksikliğinin BRCA ile ilişkisi de dahil olmak üzere klinik etkilerini tartışmaktadır.
هل كان هذا المقال مفيدًا لك؟
تساعدنا ملاحظاتك على تحسين المحتوى.
تعليقات القراء
شارك تعليقك
لا يُنشر اسمك وتعليقك إلا بعد موافقة المسؤول. لا يُعرض بريدك الإلكتروني للزوار مطلقًا.
كن أول من يعلّق.